口腔黏膜原位凝胶基质的影响因素研究

何黎黎，张馨文，万 里，韦彦伊，王庆颖，王玉婷，顾 健

(西南民族大学药学院，四川 成都 610041)

口腔黏膜原位凝胶基质的影响因素研究

何黎黎，张馨文，万 里，韦彦伊，王庆颖，王玉婷，顾 健

(西南民族大学药学院，四川 成都 610041)

目的通过考察处方中各成分对口腔黏膜的温度敏感型原位凝胶基质的相变温度的影响优化处方.方法以泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、聚乙二醇6000和卡波姆为考察因素，以胶凝温度为考察指标，考察处方组成对相变温度的影响，确定优化处方.结果相变温度随泊洛沙姆P407、P188的质量浓度的升高而下降，PEG6000与泊洛沙姆相反，呈正相关趋势.在特定的质量浓度区间卡波姆同样有明显调节作用.结论泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、聚乙二醇6000和卡波姆的浓度对口腔黏膜原位凝胶的相变因素有影响，通过控制其含量，可以制得适宜口腔环境的原位凝胶制剂.

口腔黏膜给药；温度敏感；原位凝胶；相变温度

目前临床常用的中药口服制剂大多是通过胃肠道黏膜吸收，对于在胃肠道中不稳定、有刺激性和肝脏首过效应明显的药物，需考虑其他给药途径来达到药效的发挥[1].口腔黏膜给药途径由于具有较好的依从性而越来越受到重视[2].随着药物新技术新材料的应用、制剂技术的发展、口腔黏膜吸收机制的研究深入，口腔黏膜给药系统得到了迅速发展[3].

目前口腔给药普通制剂有多种，主要包括散剂、片剂、软膏剂、滴丸剂[4-6]、溶液剂、喷雾剂、贴膜剂、凝胶、口腔贴片剂等[7].由于主要通过颊黏膜和舌下黏膜吸收，口腔给药可以使药物避免首过效应，提高生物利用度[8].另外，口腔给药可以提高药物的局部浓度，达到局部治疗目的[9].但是，口腔的生理环境特殊，唾液分泌、吞咽行为等可能导致药物在口腔内停留时间短，从而吸收较少或在病变部位达不到持续的有效浓度，故疗效较差[10].因此，口腔黏附型缓释制剂在口腔黏膜给药方面具有独特优势和价值.口腔黏膜缓释制剂，是一类通过长时间接触口腔黏膜而起到缓释长效的用药目的剂型[11].原位凝胶口腔黏膜给药系统是一类很有前景的剂型，其中，温度敏感原位凝胶在口腔给药后，溶液状态凝胶受温度影响，可在短时间内发生相变，形成物理交联的半固体制剂.溶液与凝胶之间转变的独特性质使其具有使用方便、制备简单、黏附力强、延长滞留时间等优点[12]，并可提高生物利用度.本文就温度敏感型原位凝胶的基质进行考察，筛选出适合口腔温度的原位凝胶基质，为进一步制备含药口腔黏膜给药温敏原位凝胶奠定了基础.

1 试药与仪器

1.1 试药

泊洛沙姆P407(上海源叶生物科技有限公司)、泊洛沙姆P188(上海源叶生物科技有限公司)，卡波姆(上海源叶生物科技有限公司)，聚乙二醇6000 (PEG6000，分析纯，成都市科龙化工试剂厂)，纯净水.

1.2 仪器

精密电子天平(JA3003，上海良平仪器仪表有限公司).

2 方法和结果

2.1 原位凝胶的制备

精密称取不同处方量的泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188，卡波姆和适量的PEG6000于烧杯中，加入纯净水配置成所需质量浓度的溶液，玻璃棒搅拌均匀.置于4℃冰箱中24小时使其溶胀.得到澄清、分散均匀的溶液，既得目标溶胶[13].

2.2 相变温度的测定

移液枪移取溶胶2ml于50ml玻璃试管中，密封.置水浴锅中，缓慢加热.水浴每升高0.1℃，放置五分钟后将试管迅速倾斜90°直至液体不再流动.精密温度计(称量范围0ˉ100℃，分度值0.1℃)水银球和试管基质在同一水平面，此时温度计所显示的温度即为凝胶温度，保留一位估值，测量三次取平均值[14].口腔舌下温度为37℃(范围36.3-37.2℃)实验值应控制在此范围.

2.3 泊洛沙姆质量浓度对相变温度的影响

2.3.1 泊洛沙姆P407质量浓度对温敏型凝胶相变温度的影响

有研究表明当泊洛沙姆P407质量浓度＜15%时，溶胶无成胶能力[15].因此，试验中选择的P407的质量浓度为21%、24%、27%、30%、33%，分别制备当泊洛沙姆P188质量浓度为10%，PEG6000质量浓度3%，卡波姆质量浓度0.5%的溶胶，并按照2.2项下的方法测定其相变温度，结果见图1.

图1 泊洛沙姆P407质量浓度对溶胶相变温度的影响Fig.1 The influence of P407 concentration on phase transition temperature

升高温度后，溶胶形成均匀凝胶，且具有可逆性；如图1所示，P407质量浓度与相变温度之间具有浓度依赖性，相变温度随P407的质量浓度的升高而有所下降.因考虑到成本与夏季温度条件等因素，选择加入质量浓度为17%的泊洛沙姆P407作为接下来实验的固定数据.

2.3.2 泊洛沙姆P188质量浓度对温敏型凝胶相变温度的影响

试验中选择的泊洛沙姆P188的质量浓度分别为10%、15%、20%、25%、30%，分别制备泊洛沙姆P407质量浓度为17%，PEG6000质量浓度3%，卡波姆质量浓度0.5%的溶胶，并按照2.2项下方法测定其相变温度，结果见图2.

图2 泊洛沙姆P188质量浓度对溶胶相变温度的影响Fig.2 The influence of P188 concentration on phase transition temperature

如图2所示，固定P407、卡波姆和PEG6000的含量，改变P188的质量浓度，相变温度随质量浓度的升高而降低.由此现象，P188和P407的质量浓度的升高对相变温度的改变都呈下降趋势.固定P188的质量浓度，改变PEG6000的含量，测定其含量对相变温度的影响.

2.3.3 PEG6000质量浓度对温敏型凝胶相变温度的影响

试验中选择的PEG6000的质量浓度百分比分别为0.1%、1%、2%、3%、4%、5%，分别制备当泊洛沙姆P407质量浓度为17%，泊洛沙姆P188质量浓度20%，卡波姆质量浓度0.5%的溶胶，并按照2.2项下的方法测定其相变温度，结果见图3.如图3所示，随着PEG6000质量浓度的升高，相变温度也随之升高的趋势.PEG6000的加入可使凝胶处方相变温度升高.

图3 PEG6000质量浓度对溶胶相变温度的影响Fig.3 The influence of PEG6000 concentration on phase transition temperature

2.3.4 卡波姆质量浓度对温敏型凝胶相变温度的影响

试验中选择的卡波姆的质量浓度百分比分别为0.3%、0.5%、0.7%、0.9%、1.1%，分别制备当泊洛沙姆P407质量浓度为15%，泊洛沙姆P188质量浓度20%，PEG6000质量浓度3%的溶胶，并按照2.2项下的方法测定其相变温度，结果见图4.

图4 卡波姆质量浓度对溶胶相变温度的影响Fig.4 The influence of carbomer concentration on phase transition temperature

由图4可见，卡波姆质量浓度的改变对凝胶相变温度成非线性改变.在实验质量浓度范围内呈波动变化，对处方相变温度的控制在一定范围之内.

3 讨论

文献报道[16]，泊洛沙姆407和188，聚乙二醇6000广泛用于原位凝胶基质中，将泊洛沙姆P407与P188合用或单独使用，作为原位凝胶的基质聚乙二醇的水溶液可作为助悬剂或用于调整其他混悬介质的黏稠度.本次实验增选卡波姆于原料药品中，由于其优良的粘合性和成膜性，释药快，无油腻性，易于涂铺，对皮肤及粘膜无刺激性[17].同时增强生物利用度，综合以上药品的优良性能，本实验采用单因素法以相转变温度对上述四种药品进行考察.

结合本实验所采用的质量浓度区间明显发现，对温敏凝胶相变温度影响主要因素为泊洛沙姆P407和P188，PEG6000的质量浓度，在特定的质量浓度区间卡波姆同样有明显调节作用.其中泊洛沙姆P407和P188在其他药品含量固定的时对相变温度呈负相关趋势，PEG6000与泊洛沙姆相反，呈正相关趋势.上述药品混合使用可提高温敏型原位凝胶的应用范围.且使用方便，在口腔黏膜表面迅速形成凝胶，延长滞留时间，并具有缓释效果，具有广阔的应用前景.

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(责任编辑:李建忠，付强，张阳，罗敏；英文编辑:周序林，郑玉才)

Factors influencing in situ gel base for oral mucosa administration

HE Li-li，ZHANG Xin-wen，WAN Lin，WEI Yan-yi，WANG Qing-ying，WANG Yu-ting，GU Jian
(School of Pharmacy，Southwest University for Nationalities，Chengdu 610041，P.R.C.)

Objective By investigating the effects of various components on the phase transition temperature of the temperature sensitive in situ gel to optimize the prescription.Methods Choosing Poloxamer 407，Poloxamer 188，polyethylene glycol 6000 and Carbomer as factors，gelation temperature as index，the effects of prescription compositions on transformation temperature were investigated to determine the optimal prescription.Results The phase transition temperature decreased with the increase of the concentration of P407 and P188，but was positively correlated with the concentration of PEG6000.In a certain concentration range，Carbomer also had significant regulatory effect.Conclusion The concentrations of P407，P188，polyethylene glycol 6000 and Carbomer had effects on the phase transition temperature of the in situ gel for oral mucosa.By controlling the composition，in situ gel preparation suitable for oral environment can be prepared.

oral mucosa drug delivery；temperature sensitive；in situ gel；phase transition temperature

R283.6

A

2095-4271(2016)05-0503-04

10.11920/xnmdzk.2016.05.006

2016-07-27

何黎黎(1982—)，女，汉族，成都人，副教授，博士，硕士生导师，研究方向:中药药剂学，民族药物.E-mail:lilihes＠163.com

顾健(1967—)，男，汉族，博士，教授，研究生导师，研究方向:中药药理学.E-mail:gujiancd＠163.com

国家自然科学基金(81302729)；西南民族大学校级大学生创业创新项目(X201610656303)