全身型幼年特发性关节炎与川崎病炎症指标的比较

王颖 郭莉 卢美萍

全身型幼年特发性关节炎与川崎病炎症指标的比较

王颖 郭莉 卢美萍

目的 比较全身型幼年特发性关节炎（So-JIA）与川崎病（KD）患儿外周血炎症指标水平，为临床诊治提供依据。方法 收集73例So-JIA及96例KD患儿的血液标本，测定细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ及超敏C反应蛋白（hs-CRP）、ESR、血清铁蛋白（SF）等炎症指标的水平，并分析和比较两组的差异。结果 与KD组比较，So-JIA组患儿hs-CRP、ESR、SF水平较高，差异均有统计学意义（P=0.010、0.002、0.000），其中以SF最为显著。而IL-4以KD组增高较为显著，差异有统计学意义（P=0.001）。根据临床实用意义及ROC曲线，选取了4个鉴别诊断So-JIA与KD的截断点：当SF为239.5、292.5、385.5、929.5ng/ml时，灵敏度分别为85.4%、79.2%、77.1%、60.4%，特异度分别为76.5%、85.2%、91.4%、98.8%。结论 与KD组比较，So-JIA组患儿SF更高，当SF达929.5ng/ml时，So-JIA诊断特异度最高。

细胞因子 铁蛋白 全身型幼年特发性关节炎 川崎病 儿童

全身型幼年特发性关节炎（systemic onset Juvenile idiopathic arthritis，So-JIA）和川崎病（Kawasaki disease，KD）均为免疫性疾病，临床表现相似，在疾病初期两者的鉴别诊断较困难，容易误诊[1-2]。KD与So-JIA均是主要依靠临床症状诊断，没有相应特异性的实验室指标，但两者治疗方案不同，误诊会延误病情，影响患儿的预后。笔者比较了So-JIA与KD炎症指标，以期能为临床诊治提供帮助。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2013年1月至2014年3月在浙江大学附属儿童医院风湿免疫变态反应科住院并确诊为So-JIA患儿73例和KD患儿96例。So-JIA组男26例，女47例，年龄2.50～15.58岁，平均6.58（4.34，10.50）岁；KD组男38例，女58例，年龄2.00～12.50岁，平均6.42（3.83,9.14）岁。So-JIA诊断符合2001年国际风湿病联盟（ILAR）幼年特发性关节炎诊断[3]，KD诊断符合川崎病诊断指南第5次修订版中的诊断标准[4]。纳入标准：（1）均为初次起病，且病程属于急性期；（2）未给予静脉丙种球蛋白、糖皮质激素、阿司匹林、生物制剂、DMARDS药物治疗。排除肺部感染、泌尿道感染、肠道感染、败血症、感染性心内膜炎等其他感染性疾病；系统性红斑狼疮、皮肌炎等自身免疫性疾病；白血病、淋巴瘤等恶性血液系统疾病。所有研究对象均获家长同意，并签署知情同意书。两组患儿性别、年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 So-JIA组及KD组患儿均在入院当天抽取静脉血并保存。

1.2.1 细胞因子检测 抽取外周血2ml，分离血清，应用流式细胞微球芯片技术捕获人T辅助细胞1/2细胞因子试剂盒Ⅱ（BDTM CBA Human Th1/Th2Cytokine Kit II，美国BD公司）和FACSCalibur流式细胞仪（美国BD公司）检测细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ。这6种细胞因子的检测下限为1.0pg/ml，上限为5 000.0pg/ml。

1.2.2 其它实验室指标检测 采用流式细胞仪检测外周血超敏C反应蛋白（hs-CRP）、ESR、血清铁蛋白（SF）等实验室指标，其正常范围：hs-CRP＜8mg/L，ESR 0～20mm/h，SF 22～322ng/ml。

1.3 统计学处理 应用SPSS 20.0统计软件，正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验；描绘ROC曲线，选择血清SF用于鉴别诊断So-JIA及KD的最佳截断点。

2 结果

2.1 So-JIA组及KD组炎症指标的比较 与KD组比较，So-JIA组患儿hs-CRP、ESR、SF较高，差异均有统计学意义，其中以SF最为显著。而IL-4以KD组增高较为显著，差异有统计学意义，其余炎症指标两组患儿比较差异均无统计学意义，详见表1。

表1 So-JIA组及KD组炎症指标的比较

2.2 血清SF鉴别诊断So-JIA及KD的ROC曲线 根据临床实用意义及ROC曲线，选取了4个鉴别诊断So-JIA与KD的截断点：当SF=239.5、292.5、385.5、929.5ng/ml时，灵敏度分别为85.4%、79.2%、77.1%、60.4%，特异度分别76.5%、85.2%、91.4%、98.8%，详见图1。

图1 血清SF鉴别诊断So-JIA及KD的ROC曲线

3 讨论

So-JIA与KD为儿童发热性疾病常见病因之一，两者鉴别困难，尤其是不完全川崎病（Incomplete Kawasaki disease，IKD）与So-JIA在临床症状上有时候尤其相似。KD可以有关节症状，So-JIA也可有冠状动脉扩张，不能作为区别两者的依据[5]。另外，也有So-JIA继发于IKD，KD合并So-JIA的报道[1，6]。Dong等[7]研究报道在白人中初起诊断为KD，并按KD使用静脉注射免疫球蛋白治疗，后期病情进展诊断为So-JIA，其发生率为0.2%，其中以早期诊断IKD更多。巨噬细胞活化综合征（Macrophage activation syndrome，MAS）为风湿性疾病较严重的并发症，病死率高。IKD及So-JIA均可能合并MAS[8-9]。有研究显示MAS在KD的急性期发生率为1.11%[10]，而MAS在So-JIA的发生率则高于22%[11]，故明确鉴别诊断两者有重要意义。

目前研究显示So-JIA与KD均存在免疫异常，较多免疫细胞及细胞因子共同参与。So-JIA主要表现为吞噬细胞（包括单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞）活化失控，产生大量的前炎性因子IL-1、IL-6、IL-18、S100蛋白，引起临床多系统炎性反应。KD在急性期，激活的T细胞、单核细胞及多克隆B细胞可释放大量细胞因子和炎症介质，如IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-γ、血小板源性生长因子、血管表皮生长因子、蛋白酶（包括中性粒细胞弹性蛋白酶，金属基质蛋白酶）和超氧自由基等。有研究报道，IL-18可作为区别KD与So-JIA的指标，IL-18在So-JIA高于KD；然而IL-6虽然在So-JIA高于KD，但无明显统计学差异[5]。IL-6在两者发病机制中均有重要作用，其研究结果与本研究一致，但该研究未比较此两者外其余细胞因子。本研究中IL-4在So-JIA组低于KD组（P＜0.05），其余均无统计学差异（均P＞0.05），推测可能与KD急性期Th2活化，产生IL-4，调节B细胞激活，进一步产生抗内皮细胞抗体和中性粒细胞质抗体等自身抗体相关。有研究显示，与健康对照组相比，So-JIA患儿血清IL-6明显升高，IL-4、IL-10和TNF-α明显降低[12]。另外有研究进一步发现，IL-18水平高的So-JIA及KD患儿更易发生MAS[13]。目前尚无统一结果，该方面有待进一步研究明确。

本研究发现，与KD组比较，So-JIA组患儿hs-CRP、ESR、SF更高，尤其以SF为著。So-JIA组SF的平均值为（1 017.66±584.18）ng/ml，KD组SF的平均值为（232.35±155.95）ng/ml，提示So-JIA组炎症反应更明显。当SF达929.5ng/ml时，So-JIA诊断特异度达98.8%。殷蕾等[14]的研究也同样支持SF对So-JIA的诊断有指导意义。目前SF在KD及So-JIA中升高的原因尚未完全明确，但发现其是一种急性时相反应蛋白，机体发生炎症反应时可使巨噬细胞活化，并可能由细胞因子诱导产生[15]，从而出现SF合成增加。所以从本研究结果中推测，可能在So-JIA发病中巨噬细胞活化及细胞因子产生过程较KD更为明显。而巨噬细胞过度活化及产生细胞因子风暴为MAS发病的原因，进一步推测SF在检测MAS中有重要作用。有研究显示[16]，So-JIA出现MAS的实验室指标截断值中SF＞400μg/L。在本研究中So-JIA组的SF平均值明显高于该值，可行进一步研究以帮助早期筛选出现MAS概率高的So-JIA患儿进行及时治疗，避免延误诊治。

总之，KD与So-JIA的发病机制目前均尚未明确，仍有待进一步研究明确。在临床中需警惕部分可能早期临床表现类似KD的So-JIA，避免延误诊治。

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（本文由浙江省医学会风湿病学分会推荐）

Comparison of inflammatory indexes between systemic onset juvenile idiopathic arthritis and Kawasaki disease

WANG Ying,GUO Li, LU Meiping.Department of Pediatrics,Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Hangzhou 310003,China

Objective To compare inflammatory indexes between Systemic onset juvenile idiopathic arthritis (So-JIA)and Kawasakidisease(KD). Methods Seventy-three pediatric patients with So-JIA (So-JIA group,n=73)and 96 pediatric patients with KD (KD group,n=96)admitted between January 2013 and March 2014 were included in this study.Serum levels of interleukin-2(IL-2),interleukin-4(IL-4),interleukin-6(IL-6),interleukin-10(IL-10),tumor necrosis factor(TNF-α)and interferon gamma(IFN-γ)were measured by flow cytometry.Other laboratory inflammatory indexes including C-reactive protein(hs-CRP), erythrocyte sedimentation rate(ESR)and serum ferritin(SF)were also measured in both group. Results The levels of hs-CRP, ESR,SF were higher and IL-4 level was lower significantly in So-JIA group than those in KD group(P=0.010,0.020,0.000 and 0.001,respectively).Taking serum ferritin of 239.5,292.5,385.5 or 929.5ng/ml as cut-off values the sensitivity and specificity for differential diagnosis between So-JIA and KD were 85.4%,79.2%,77.1%,60.4%and 76.5%,85.2%,91.4%,98.8%,respectively. Conclusion Serum ferritin level in So-JIA patients is higher than that in KD patients and it may be used for differential diagnosis between two conditions.

Cytokine Ferritin Systemic onset juvenile idiopathic arthritis Kawasakidisease Children

2015-12-31）

（本文编辑：严玮雯）

310003 杭州市中医院儿科（王颖）；浙江大学医学院附属儿童医院风湿免疫变态反应科（郭莉、卢美萍）

卢美萍，E-mail：meipinglu@126.com