NT-proBNP、TNF-α、IL-6在急性呼吸窘迫综合征严重程度及预后评估中的应用价值

季明霞 斯小水 何建新 刘宏革 陈梦燕 王娇 黄静 郑文娟 潘景业

NT-proBNP、TNF-α、IL-6在急性呼吸窘迫综合征严重程度及预后评估中的应用价值

季明霞 斯小水 何建新 刘宏革 陈梦燕 王娇 黄静 郑文娟 潘景业

目的 探讨血清N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）、TNF-α、IL-6在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）严重程度及预后评估中的应用价值。方法 将80例ARDS患者根据2012年ARDS柏林标准以病情严重程度分为轻、中、重度ARDS组，各20、22、38例，采用ELISA法测定并比较各组入院时血清NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平；根据住院28d的死亡情况，将患者分为死亡组与生存组，各30、50例，比较两组入院时NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平。应用ROC曲线评价NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平对ARDS患者死亡的预测价值。结果 中度ARDS组患者血清NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平高于轻度ARDS组（t=4.55、7.97、2.85，均P＜0.01），重度ARDS组患者血清NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平均高于中度ARDS组（t=7.77、7.57、4.00，均P＜0.01）。死亡组NT-proBNP、TNF-α、IL-6均明显高于存活组（t=8.35、9.68、8.77，均P＜0.01）。NT-proBNP、IL-6、TNF-α AUC分别为0.852、0.806、0.767，NT-proBNP与患者死亡呈正相关（r=0.437，P＜0.01）。结论 血NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平可早期预测ARDS病情严重程度及预后。

N末端B型脑钠肽前体 肿瘤坏死因子-α 白介素-6 急性呼吸窘迫综合征

【 Abstract】 Objective To assess the roles of serum NT-proBNP,TNF-α and IL-6 levels in evaluation of severity and prognosis in patients with acute respiratory of distress syndrome(ARDS). Methods Eighty patients with ARDS were divided into mild,moderate and severe groups according to the 2012 ARDS standards for Berlin.Serum NT-proBNP,TNF-α and IL-6 levels were detected with ELISA method.Patients were divided into survival and fatal groups according the mortality within 28d of hospitalization.Serum NT-proBNP,IL-6 and TNF-α levels were compared between the survival and fatal groups.ROC curve were used to evaluate the value of NT-proBNP,IL-6 and TNF-α levels in predicting mortality of patients with ARDS. Results Serum NT-proBNP,TNF-α and IL-6 levels in moderate ARDS group were higher than those in mild ARDS group(t=4.55,7.97 and 2.85,P＜0.01).Serum NT-proBNP,TNF-α and IL-6 levels in severe ARDS group were higher than those in moderate ARDS group(t=7.77,7.57 and 4.00,P＜0.01).Serum NT-proBNP,TNF-α and IL-6 levels in fatal group were higher than those in the survival group(t=8.35,9.68 and 8.77,P＜0.01).The area under ROC curve(AUC)of NT-proBNP,IL-6 and TNF-α levels were 0.852,0.806 and 0.767,respectively.The NT-proBNP levels were positively correlated with the 28-day mortality(P＜0.01). Conclusion Serum NT-proBNP,IL-6 and TNF-α levels are effective indexes for the assessment of severity and prognosis in patients with ARDS.

【 Key words】 Amino terminal B type natriuretic peptide Tumor necrosis factor alpha Interleukin 6 Acute respiratory distress syndrome

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是临床各学科较为常见的急危重症，病死率极高，在30%～40%[1-4]。炎症反应失衡是ARDS的主要发病机制[5]，巨噬细胞和气道上皮细胞TNF-α、IL-6等促炎介质诱发产生大量炎症趋化因子，中性粒细胞向肺内聚集并活化，释放的酶类及活性氧成分可损伤肺组织，且多种炎症因子可刺激B型脑钠肽（BNP）基因转录。本研究通过测定ARDS患者血浆N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）、IL-6、TNF-α水平，探讨其评估ARDS严重程度及预后的价值，为临床诊断、治疗ARDS提供更多依据，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2013年1月至2014年1月入住本院ICU的ARDS患者80例，其中男59例，女21例，年龄27～77（58.21±18.42）岁。原发病包括：重症肺炎25例，重症胰腺炎5例，肠穿孔并发腹膜炎6例，急性化脓性梗阻性胆管炎4例，颅脑外伤20例，溺水2例，烧伤2例，多发伤16例。ARDS诊断严格按照2012年德国柏林欧洲重症医学年会制定的ARDS诊断标准[6]。入选标准：起病时间24h内；年龄＞18岁。排除标准：合并肿瘤，多脏器衰竭终末期及伴有心脏基础疾病者；有心力衰竭临床症状的患者；肺动脉高压者。根据柏林定义将入选者分为3组，轻度ARDS组20例，其中男6例，女14例，年龄（60.70±14.82）岁；中度ARDS组22例，其中男7例，女15例，年龄（60.20±14.04）岁；重度ARDS组38例，其中男15例，女23例，年龄（58.10±12.71）岁。3组患者性别、年龄差异均无统计学意义（均P＞0.05）。并根据住院28d是否存活分为生存组、死亡组。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者（患者家属）均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者入院后均进行规范化治疗，包括治疗原发病，均采用经口气管插管。实施保护性肺通气策略：选择压力控制通气（PCV）模式，潮气量（VT）≤6ml/kg，尽量维持气道平台压（Pplat）≤30cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）。限制性液体管理策略：每日液体入量为 30～50ml/kg，维持中心静脉压 4～6mmHg（1mmHg=0.133kPa），在保证组织灌注的情况下，尽量维持液体出入量的负平衡。如存在组织灌注不足的患者，先予以充分扩容，待组织灌注改善后，再进行限制性液体管理。尽早开通肠内营养支持等治疗。

1.2.2 检测指标 （1）NT-proBNP：所有患者于入ICU第1天抽取静脉血2～3ml，将血液置于备好的抗凝管，Elecsys2010型自动酶标仪检测血浆NT-proBNP。（2）炎症因子：患者入ICU第1天取抽取静脉血5ml，离心处理10min，留取上清液，采用放射免疫法测定患者血清IL-6、TNF-α水平，试剂盒由上海生物仪器公司提供，操作过程严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学处理 采用SPSS 15.0统计软件，计量资料以表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用ROC曲线评价各指标的诊断价值，相关性分析采用logistic回归分析。

2 结果

2.1 不同严重程度ARDS患者NT-proBNP、TNF-α和lL-6水平比较 见表1。

表1 不同严重程度ARDS患者NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平比较

由表1可见，不同严重程度的ARDS 3组患者NT-proBNP、TNF-α、IL-6水平差异均有统计学意义（均P＜0.01），其中中度ARDS组3项指标水平均高于轻度ARDS组，差异均有统计学意义（t=4.55、7.97、2.85，均P＜0.01），重度ARDS组3项指标水平又高于中度ARDS组，差异均有统计学意义（t=7.77、7.57、4.00，均P＜0.01）。

2.2 死亡组与生存组NT-proBNP、TNF-α、IL-6水平比较 见表2。

表2 死亡组与生存组NT-proBNP、TNF-α、IL-6水平比较

由表2可见，死亡组较生存组NT-proBNP、TNF-α、IL-6水平均明显升高，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

2.3 NT-proBNP、IL-6和TNF-α对ARDS患者死亡的预测价值 见图1。

由图1可见，NT-proBNP、IL-6、TNF-αROC曲线的AUC依次为0.852、0.806、0.767，即NT-proBNP＞IL-6＞TNF-α。假定检测的灵敏度与1-特异度同等重要，以两者之和最大值时对应的浓度为截断点，各指标的ROC曲线分析结果见表3。

2.4 NT-proBNP水平与ARDS病情及预后的相关性NT-proBNP与患者28 d生存情况的相关性分析结果表明，NT-proBNP与患者死亡呈正相关（r=0.437，P＜0.01）。

图1 NT-proBNP、IL-6和TNF-α预测ARDS死亡的ROC曲线

表3 NT-proBNP、IL-6和TNF-α ROC曲线分析结果

3 讨论

ARDS是由于严重感染、休克、创伤及烧伤等因素，导致肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤引起弥漫性肺间质及肺泡水肿，以进行性低氧血症、呼吸窘迫为特征。

TNF-α由激活的巨噬细胞产生，在机体感染时，TNF-α和其他大量的炎症细胞因子损伤血管内皮，随后毛细血管通透性增加，毛细血管渗漏，肺水肿形成，进而可导致ARDS[8]。TNF-α在ARDS病程中减少抗氧化物的产生，使氧自由基产生增加，从而增加组织损伤，最终加重病情的进展和影响预后[9]。IL-6主要由单核-巨噬细胞、T细胞和内皮细胞产生，可以激活中性粒细胞，进而促进肝脏分泌急性时相蛋白，最终促进急性炎性反应,是引发ARDS炎性瀑布的关键炎性细胞因子[10]。研究表明，IL-6浓度能反映ARDS/ALI（急性肺损伤）病变的严重程度[11]。

BNP是心脏分泌的利钠肽家族的一员，主要由心室分泌的脑钠肽前体（pro-BNP）裂解而来，同时生成NT-proBNP，NT-proBNP因其半衰期长，稳定性好，同时易于测定，受到人们的广泛重视[12]。目前发现IL-6、TNF-α水等炎性因子也可刺激BNP基因转录，引起NT-proBNP分泌增加，已开始广泛应用于非心源性疾病的研究[13-14]。不同疾病、相同疾病不同严重程度及不同的治疗方法，引起NT-proBNP临界值不同[15-19]。ARDS患者由于存在缺氧或炎症打击，目前已有临床研究证实NT-proBNP有低水平增高，对急性呼吸衰竭的病因具有诊断价值[20]。周烨强等[21]曾对ARDS患者进行研究，发现NT-proBNP与ARDS病情严重程度明显相关。本研究也显示，不同病情及预后患者的血清NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平有明显差异，中度ARDS组患者血清NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平均高于轻度ARDS组，重度ARDS组患者血清NT-proBNP、TNF-α和IL-6水平均高于中度ARDS组，死亡组的NT-proBNP、IL-6、TNF-α水平明显高于存活组，且这3项指标与死亡呈正相关。说明NT-proBNP、IL-6、TNF-α水平越高，病情越严重，死亡的危险越高。通过ROC曲线分析的AUC依次为NT-proBNP 0.852、IL-6 0.806、TNF-α 0.767，3者预测ARDS死亡的敏感度依次为NT-proBNP 81.00%、IL-6 78.00%、TNF-α 77.00%；特异度依次为NT-proBNP 77.00%、IL-6 71.00%、TNF-α 70.00%。本文结果提示，NT-proBNP、IL-6、TNF-α水平可早期预测ARDS病情严重程度及预后，从而可以提早实施干预措施。但因本研究样本量少，且NT-proBNP的水平受多种因素影响，如合并冠心病、高血压等基础疾病，会影响NT-proBNP水平对ARDS预后的判断价值，故需多中心、大样本研究进一步证实。

[1]Brun-Buisson C,Minelli C,Bertolini G,et al.Epidemiology and outcome of acute lung injury in European intensive care units Results from the ALIVE study[J].Intensive Care Med,2004,30(1): 51-61.

[2]Neff M J.The epidemiology and definition of acute respiratory distress syndrome[J].Respir Care Chin N Am,2003,9(3):273-282.

[3]Levitt J E,Matthay M A.Treatment of acute lung injury:historical perspective and potential future therapies[J].Semin respir crit care med,2006,27(4):26-37.

[4]钱桂生.急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征研究现状与展望[J].解放军医学杂志,2003,28(2):97-101.

[5]W are L B,Koyama T,Billheimer D D,et al.Prognostic and pathogenetic value of combining clinical and biochemical indices in patients with acute lung injury[J].Chest,2010,137(2):288-296.

[6]RanieriVM,Rubenfeld G D,Thompson B T,et al.Acute respiratory distress syndrome:the Berlin Definition[J].JAMA,2012,307 (23):2526-2533.

[7]Ji H,Qian Z,Li J,et al.Efects of early administration of a novel antieholinergic drug on acute respiratory distress syndrome induced by sepsis[J].Med SciMonit,2011,17(11):319-325.

[8]Seybold J,Thomas D,Witzenrath M,et al.Tumor necrosis factor-α-dependent expression of phosphodiesterase 2:role in endothelial hyperpermeability[J].Bond,2005,105(9):3569-3576.

[9]Liu Y D,Liu W,Lju Z.Influence of long-terra drinking alcohol on the cytokines in the rats with endogenous and exogenous lung injury[J].Eur Rev Med PharmaeolSci,2013,17(3):403-409.

[10]MacLaren R,Stringer K A.Emerging role of anticoagulants and fibrinolyties in the treatment of acuterespiratory distress syndrome[J].Pharmaeotherapy,2007,27(6):860-873.

[11]NathaniN,Perkins G D,Tunnicliffe W,et al.Kerbs von Lungren 6 antigen is a marker of alveolar inflammation but not of infection in patients with acute respiratory distress syndrome[J].Crit Care, 2008,12(1):1-7.

[12]Crimmins D L,Kao J L.The human cardiac hormone fragment N-terminal pro B-type natriuretic peptide is an intrinsieally unstruetured protein[J].Arch Bioehem Biophys,2007,461(2): 242-246.

[13]李飞,袁勇,张励庭,等.NT-proBNP在急性肺损伤的诊断及预后评价中的应用价值[J].亚太传统医药,2009,5(7):107-109.

[14]Teixeira J,Guillaume M,Nellessen E,et al.BNP and NT-proBNP:referenee values and cutoff limits[J].Rev Med Liege,2012, 67(1):38-43.

[15]Bajwa E K,Januzzi J L,Gong M N,et al.Prognostic value of plasma N-terminal probrain natriuretic peptide levels in the acute respiratory distress syndrome[J].Crit Care Med,2008, 36(8):2322-2327.

[16]Roch A,Allardet-Servent J,Michelet P,et al.NH2 terminal pro-brain natriuretic peptide plasma level as an early marker of prognosis an d cardiac dysfunction in septic shock patients[J]. Crit Care Med,2005,33(5):1001-1007.

[17]Varpula M,PulkkiK,Karlsson S,et al.Predictive value of N-term inal pro-brain natriuretic peptide in severe sepsis and septic shock[J].Crit Care Med,2007,35(5):1277-1283.

[18]黄志俭,柯明耀,康丽娟,等.B型脑钠肽对脓毒症风险分层及预后判断的初探[J].中国危重病急救医学,2011,23(8):495-496.

[19]陈立,李兰,吕波,等.血必净注射液对急性肺栓塞兔B型脑钠肽水平的影响[J].中国中西医结合急救杂志,2013,20(6):345-348.

[20]Martin-Du Pan R C,Ricou F.Use of brain natriuetic peptide (BNP)in the diagnosis and treatment of heartfailurel[J].Rev Med Suisse Romandc,2003,123(2):125-128.

[21]周烨强,华锋.急性呼吸窘迫综合征患者NT-proBNP与病情严重程度及预后的关系[J].中国现代医生,2015,53(11):11-15.

Serum NT-proBNP,TNF-α and IL-6 levels in evaluation of severity and prognosis in patients with acute respiratory of distress syndrome

J I Mingxia,SI Xiaoshui,HE Jianxin,et al.Department of Intensive Care Unit,Yiwu Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University,Yiwu 322000,China

2016-02-25）

（本文编辑：马雯娜）

义乌市科研计划项目（13-3-30）；义乌市医学重点学科建设资助项目（13-ZD03）

322000 温州医科大学附属义乌医院（义乌市中心医院）重症医学科(季明霞、斯小水、何建新、刘宏革、陈梦燕、王娇、黄静、郑文娟)；温州医科大学附属第一医院重症医学科（潘景业）

潘景业，E-mail：panjingye@wzhospital.cn