抗凝血酶-Ⅲ对短暂性脑缺血发作卒中复发风险的预测作用

王光胜， 顾汉沛， 常春红， 杨同慧， 胡媛媛， 田媛媛， 杨金建， 黄 利



抗凝血酶-Ⅲ对短暂性脑缺血发作卒中复发风险的预测作用

王光胜， 顾汉沛， 常春红， 杨同慧， 胡媛媛， 田媛媛， 杨金建， 黄 利

目的 通过检测短暂性脑缺血发作(TIA)患者的血浆抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)水平的变化，探讨AT-Ⅲ对TIA后卒中复发风险的的预测作用。方法 选择TIA住院患者127例，观察1 w内卒中复发情况，结合MRI检查，分为良好转归101例、影像阳性组16例和临床梗死组10例。所有患者入院24 h内抽取静脉血3 ml进行凝血功能检测，比较3组患者AT-Ⅲ、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB-C)纤维蛋白原降解物(FDP)水平的差异。结果 血浆FDP、FIB-C、APTT、PT水平，3组患者比较无统计学差异；3组患者血浆AT-Ⅲ水平比较有显著统计学差异(F=3.158，P=0.040)。其中，临床梗死组患者AT-Ⅲ平均水平显著低于良好转归组(91.27±13.88 vs 102.32±15.94，P=0.037)；临床梗死组患者AT-Ⅲ平均水平稍低于影像阳性组，但差异无统计学意义(91.27±13.88 vs 95.79±13.08，P=0.417)。结论 AT-Ⅲ对短暂性脑缺血发作早期卒中复发风险有预测作用。

脑缺血； 短暂性； 抗凝血酶-Ⅲ； 卒中； 复发

短暂性脑缺血发作(TIA)是一种常见的缺血性脑血管病的类型，又称小卒中。目前对短暂脑缺血发作的定义有两种，第一是基于症状学的定义，即突然出现的局灶性或全脑、脊髓神经功能障碍，持续时间不超过24 h，不遗留任何症状和体征，且排除非血管源性原因。第二种是组织学定义，指脑、脊髓或视网膜局灶性或区域性缺血导致的一过性神经功能障碍，并且没有急性脑梗死的病灶。传统观点认为TIA是“良性、可逆性脑缺血综合征”，复发风险低于完全性、致残性卒中，但TIA患者早期发生卒中的风险很高，既往对TIA后卒中复发风险的评估方法多采取临床评分的方法。血浆凝血功能检测能够反映凝血及纤溶活性的变化，可以作为体内高凝状态和血栓形成的间接指标之一，临床上可用于血栓性疾病的评估[1]。目前尚未发现实验室检测方法用于TIA 患者的预后评估，本研究通过对TIA患者的凝血功能检测，探讨对本病预后的预测作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2014年1月～2016年4月在沭阳县人民医院住院的TIA患者127例，年龄30～89岁，平均(62.84±12.57)岁，男性80例，女性47例。合并高血压87例、糖尿病12例、冠心病或心功能不全6例、心房纤颤6例，吸烟35例、酗酒13例、既往卒中史17例。诊断符合2007年短暂性脑缺血发作中国专家共识诊断标准，并经头部CT及MRI检查排除其它疾病。排除标准：(1)既往脑出血史或缺血性卒中遗留症状者；(2)严重的肝肾疾病、恶性肿瘤及恶病质；(3)血液系统疾病；(4)结核、感染性疾病及自身免疫性疾病；(5)烟雾病、动脉夹层及急性心肌梗死、呼吸衰竭、低血压等。发作时间<10 min 42例，发作时间10～60 min 55例，>60 min 30例。

1.2 研究方法 所有TIA患者入院时完成卒中信息登记，记录人口学资料(姓名、性别、年龄)、危险因素(高血压、糖尿病、冠心病或心功能不全、心房纤颤、吸烟、酗酒、既往卒中史)，24 h内完成血常规、肝肾功能、血糖、血脂、肌酶谱、凝血七项等实验室检查，同时完善各种影像学检查，包括心脏彩超、颈部血管彩色超声、头部CT及MRI检查。

1.3 影像学检查及分组 采用美国GE1.5 T磁共振扫描仪，进行自旋回波T1加权成像、快速自旋回波T2回权成像、液体衰减反转恢复序列(FLAIR)、弥散加权成像(DWI)检查判断有无新缺血灶。观察TIA患者1 w内转归情况分为良好转归和不良转归，结合影像检查结果，分为3组，如症状完全恢复，MRI检查无新发的缺血灶，为良好转归组；虽然症状24 h内完全恢复，但MRI检查出现新发缺血灶，为影像阳性组；如7 d内再次出现卒中症状持续24 h未缓解，则为临床梗死组。

1.4 凝血功能检测方法 所有患者24 h内抽取静脉血3 ml，以1∶9枸橼酸钠抗凝，离心10 min，应用ACL TOP-700型全自动血凝仪上进行凝血功能检测。采用凝固法进行凝血酶时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB-C)活性检测，采用免疫比浊法进行纤维蛋白原降解物(FDP)检测，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)测定采用发色底物法，具体操作按试剂盒说明书进行。

2 结 果

2.1 3组一般临床资料情况比较 127例TIA患者，良好转归101例，占79.5%，其中男性63例，女性38例，平均年龄(61.94±12.98)岁；影像阳性16例，占12.5%，男性11例，女性5例，平均年龄(66.56±6.67)岁；1 w内发生症状性脑梗死的患者10例，占7.8%，男性6例，女性4例，平均年龄(67.6±14.83)岁。3组间在年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病或心功能不全、心房纤颤、吸烟、酗酒、既往卒中史方面比较，无显著统计学差异(P>0.05，见表1)。

表1 3组间基线资料比较

表2 TIA不良转归患者磁共振检查情况

表3 3组患者凝血功能水平比较

2.2 TIA不良转归患者的磁共振检查情况 TIA后出现不良转归的26例患者中，MRI检查表现点状或规则局灶性缺血灶17例，占65.3%，片状缺血灶(病灶>15 mm且边缘欠清晰不规则)5例，占19.2%，有3例患者为多灶性梗死，占11.5%。影像阳性和临床梗死患者MRI检查病灶分布特点如下(见表2)。

2.3 3组凝血功能检测结果比较 在血浆FDP、FIB-C、APTT、PT活性水平测定，3组间比较无统计学差异。但抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的水平检测，3组间比较有显著统计学差异(F= 3.158，P=0.040)。其中，良好转归组患者的AT-Ⅲ水平和临床梗死组比较，差异有统计学意义(t=2.113，P=0.037)；良好转归组患者的AT-Ⅲ水平和影像阳性组比较，差异无统计学意义(t=1.51，P=0.134)；影像阳性组的患者的AT-Ⅲ水平与临床梗死组比较，差异无统计学意义(t=0.827，P=0.417)(见表3)。

3 讨 论

TIA的转归有3种，一是症状消失，终止发作；二是仍反复发作；三是多次发作后症状未再恢复进一步转化为脑梗死。影响TIA预后的最大风险是急性脑梗死的转化，特别是早期复发脑梗死的风险更高。本研究把TIA的不良转归分为两个方面，一是TIA患者虽然临床症状消失，但影像学检查已经发现新的缺血灶，主要表现为弥散加权成像出现斑点或局灶状高信号。二是再次出现临床症状或临床症状未完全缓解，即真正的症状性脑梗死。判断TIA患者转归的影像检查方法主要根据核磁共振检查结果，应用DWI序列简单易行，能发现较多既往认为预后良好的患者在DWI呈现阳性结果。影像学表现斑点状或局灶状病灶较多见，其次为片状缺血灶，而症状性梗死患者MRI表现为局灶性或片状梗死灶。不良转归TIA患者影像阳性的发生率多于症状性梗死，本组127例TIA患者中，不良转归有26例，表现为单纯影像阳性16例，发生率12.5%，临床梗死10例，发生率7.8%。影像阳性患者大多仅DWI表现为高信号，其它序列检查阴性，TIA出现症状性梗死患者则所有序列检查均出现梗死灶。单纯DWI缺血灶并不一定是梗死，DWI高信号主要与缺血程度及发病时间相关，检查距发病时间越早，DWI的阳性率越高[2]。TIA患者的DWI阳性率占25%～67%，DWI高信号主要反映细胞内外水分子的分布异常，对局部脑缺血水肿非常敏感，但并不确定发展为脑梗死，当脑缺血时间短未导致血管源性的脑水肿或脑细胞的坏死，其DWI高信号病灶是能恢复正常的，DWI病灶具有可逆性[3]。

如何预测TIA早期缺血性卒中复发的方法有重要的临床意义，目前采用最多的是临床风险评估，如ABCD2 评分应用在临床得到广泛应用，主要根据发作时的临床特点来确定，即年龄、血压、症状、持续时间、糖尿病，分为低危、中危及高危患者，评分越高，发生卒中复发风险越大。近年随着影像发展，最近许多研究通过临床症状和影像评估结合，对TIA患者进行病因诊断、病情评估及预后预测。如ABCD3-I评分，ABCD2 评分基础上，考虑是否双重TIA，加影像学检查DWI阳性高信号及颈动脉狭窄，综合评分后进行危险度评估，可以更客观评价脑缺血程度和再发卒中风险。目前，国内外尚缺乏TIA预后评估的实验室检测方法研究，本研究对所有TIA患者入院 后进行凝血功能检测，包括APTT、PT、FDP、FIB-C、AT-Ⅲ水平，发现AT-Ⅲ在良好转归和不良转归TIA患者有明显差异，但APTT、PT、FDP、FIB-C在3组患者之间没有统计学差异。本研究结果显示，不良转归的TIA患者的血浆AT-Ⅲ水平降低，影像阳性和症状梗死2组患者血浆AT-Ⅲ水平均低于良好转归患者，其中临床梗死组AT-Ⅲ水平较良好转归患者显著降低，差异有统计学意义；临床梗死组的AT-Ⅲ水平低于影像阳性组，但统计学分析无意义。另外，101例良好转归TIA患者与26例不良转归患者(影像阳性+临床梗死)比较，血浆AT-Ⅲ水平明显降低，差异有统计学意义(t=2.414，P=0.017)。表明AT-Ⅲ对TIA患者的转归有预测作用，但APTT、PT、FDP、FIB-C对TIA患者的转归没有预测作用。

人体血液系统凝血系统和抗凝系统的平衡，是血液正常循环的基础，是促凝物质和抗凝物质的动态平衡。前者主要是活化的凝血酶原，是凝血系统的核心，后者主要是抗凝血酶(AT)，其中AT-Ⅲ是人体血浆中最重要的凝血酶抑制物。AT-Ⅲ是由肝细胞和血管内皮细胞和巨核细胞分泌的单链糖蛋白，同时具有肝素及凝血酶结合位点，它可直接抑制凝血酶也可与凝血酶形成复合物抑制多种凝血因子活性，占整个抗凝作用的 70%～80%。AT-Ⅲ在人体血液以较高浓度存在时能较好的维持凝血及抗凝平衡，防止血栓发生，AT-Ⅲ活性的改变可反映出凝血系统的状态，当其生成减少或消耗增多时，均可促进血栓形成[4，5]。大量研究表明，AT-Ⅲ水平降低与血栓性疾病相关，在血液疾病、产科疾病、肾病、静脉系统血栓、冠心病、脑血管疾病中均有相关性研究。血浆AT-Ⅲ与冠脉病变严重程度有密切关系，且可以预测患者冠状动脉病变的严重程度[6，7]。另外，急性脑卒中患者AT-Ⅲ水平明显降低，AT -Ⅲ活性与神经功能损伤程度呈负相关，提示与脑梗死的病情及预后有关[8，9]。目前尚未见TIA与AT-Ⅲ之间关系的相关性报道，我们研究发现，AT-Ⅲ水平降低与TIA早期梗死转化有关，推测原因可能有，第一，TIA患者发生颅内外动脉狭窄比例较高，而重度颅内外动脉狭窄的TIA患者近期卒中复发风险显著高于无血管病变患者。颅内外动脉狭窄是TIA的危险因素，同时也是近期缺血性卒中的危险因素[10]。动脉粥样硬化与AT-Ⅲ活性降低也有相关性，由于动脉粥样硬化的血管内皮细胞易受损，抗凝因子合成减少，故AT-Ⅲ消耗增加、合成减少，从而导致AT-Ⅲ的活性下降，易形成急性血栓事件。第二，与局部炎症反应有关，炎症过程和免疫反应是动脉粥样硬化斑块的核心病理过程，在动脉粥样硬化和斑块不稳定相关的炎症过程中发挥重要作用，部分TIA患者诱发炎症因子过度产生，进一步激活凝血因子，引起了凝血酶增加消耗了大量的AT-Ⅲ[11]。血浆中AT-Ⅲ活性低于70%时，血液处于高凝状态，血小板的粘附聚集效应增强，血栓形成的危险性大大增加。本研究结果提示，所有TIA的不良转归者，AT-Ⅲ水平明显下降，因此AT-Ⅲ的活性高低可作为TIA患者转归的一种实验检测标志。症状性梗死患者AT-Ⅲ平均水平略低于影像阳性患者，原因尚不清楚，可能与梗死病灶大小有关，因为大多数单纯DWI阳性患者的病灶多为局灶性，病变范围小于症状梗死患者。既往的研究也表明，AT-Ⅲ水平与脑梗死的病情有相关性，提示AT-Ⅲ水平是否同样与病理梗死灶大小呈正相关，有待于大样本病例研究证实。

AT-Ⅲ的活力水平可以预测TIA早期向梗死转化的风险，因此在临床工作中可以指导如何预防TIA卒中复发风险的治疗方案选择。由于AT-Ⅲ与肝素的结合，是AT抗凝功能中的重要一环，在肝素协同作用下，AT的抗凝作用可以增加数千倍。因此临床对TIA患者，早期可选择肝素治疗，不仅可以直接加速凝血酶的失活、大大增强AT-Ⅲ与凝血酶的亲合力，同时可以刺激血管内皮细胞释放抗凝和纤溶物质。另外，通过检测AT-Ⅲ水平进行个体化肝素剂量治疗，达到降低TIA患者的卒中复发风险，具有较大的临床意义。

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Predictive role of antithrombin Ⅲ effect on the risk of early stroke recurrence in patients with transient ischemic attack

WANG Guangsheng，GU Hanpei，CHANG Chunhong，et al.

(Department of Neurology，Shuyang County People’s Hospital，Shuyang 223600，China)

Objective To explore the predictive effect of antithrombin Ⅲ on the risk of transient ischemic attack recurrence. Methods Patients with TIA (n=127) were divided into good prognosis group(n=101) and adverse prognosis group(n=26) according to recurrent stroke within 1 weeks and checking of MRI. Cases of adverse prognosis patients included 16 cases of positive image and 10 cases of clinical cerebral infarction. PT、APTT and FIB-C activity were detected by coagulation method，FDP was detected by the method of immune turbidity，and AT- Ⅲ was determined by the method of chromogenic substrate in all patients within 24 hours. Levels of serum AT-Ⅲ、PT、APTT、FIB-C and FDP were compared in three groups. Results There was no significant difference in the levels of FDP、FIB-C、APTT and PT between three groups. Significant difference of AT-Ⅲ level was identified among three groups (F= 3.158，P=0.040). The level of AT-Ⅲ in the clinical cerebral infarction group was significantly lower than that in the good prognosis group (91.27±13.88 vs 102.32±15.94，P=0.037). Conclusion AT- Ⅲ has a predictive effect on the risk of early stroke recurrence in patients with transient ischemic attack.

Cerebral ischemia； Transient； Antithrombin； Stroke； Recurrence

1003-2754(2016)11-1009-04

2016-07-30；

2016-10-30

(江苏省沭阳县人民医院神经内科，江苏 沭阳 223600)

王光胜，E-mail：sqwgs@163.com

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