疼痛遗传学：尚未完成的拼图

朱倩 马晋平/编译

疼痛遗传学：尚未完成的拼图

朱倩 马晋平/编译

●尽管到目前为止遗传学的研究还没有改进疼痛的治疗，一些研究者依然认为大量的发现指日可待。

神经科学家史蒂芬·韦克斯曼（Stephen Waxman）试图了解基因是如何影响慢性疼痛的，他希望通过解开这个谜团使患者获益。这些患者中，有一些是由于旧伤，有一些是因为糖尿病造成的神经损害，他们都处在极度的痛苦中。还有一些正在与罕见的疾病斗争，比如遗传性红斑性肢痛症，当他们稍微激动或从事中等程度的活动时，他们的四肢就会感到灼痛。“对这些人来说，穿上袜子就如同在他们身上浇上滚烫的岩浆。”韦克斯曼如是说。

韦克斯曼是耶鲁大学神经科学和再生研究中心的一名研究者，以他为代表的研究人员认为，目前慢性疼痛使全世界约10亿人处于痛苦之中，通过分析患者的DNA可以帮助阐明慢性疼痛的潜在病因和机制。最后，研究人员希望这样的探究可以为那些有慢性疼痛的患者制定出更好的治疗方案，发明新一代的药物针对新的靶点，并且不会产生一些副作用，例如感觉迟缓或药物成瘾等。

这是一项已经持续了几十年的研究。尽管科学家已经发现遗传学在疼痛中起到十分重要的作用——基因的差异导致了人们在体验疼痛时有20%～60%的差异——但是目前还没有人能够明确指出DNA中任何关键的确凿的证据。这个问题的复杂性有点令人感到沮丧。杰弗里·摩泽尔（Jeffrey Mogil）是加拿大蒙特利尔麦吉尔大学的疼痛研究员，他说:“一旦你意识到有1 000个基因在调控这个东西，你会怀疑是否有可能将它们逐一找出。”但是其他的研究人员相对乐观，并且认为继续用这样的方法，做出一些改进后就会获得有用的发现。

基本问题

分子遗传学家卢达·迪亚琴科（Luda Diatchenko）在寻找疼痛基因上未受到阻碍。她认为未知的事情越多，意味着越接近突破性的发现。要设计疼痛基因实验并开发一个不那么昂贵的方法来研究基因组，需要一定的时间。她表示：“虽然研究尚未完成，但不久之后它将会是一个重大的发现。”

伦敦大学国王学院的神经科学家史蒂芬·麦克马洪（Stephen McMahon）说，疼痛遗传学的研究人员在进行两种途径的研究。策略一是以韦克斯曼为代表，研究罕见的疼痛障碍疾病，通过以家庭为单位进行研究，找到单基因突变。这种方法产生了一些令人好奇的线索。例如，遗传性红斑性肢痛症，韦克斯曼提到这个疾病涉及了全世界范围内的30到40个家庭，是由某个基因的突变造成的，这个基因突变使得钠离子通道NaV1.7过度活跃。这个蛋白在周围神经中传导疼痛信号起到至关重要的作用，但是在中枢神经系统则不然。

如果药物研究者可以利用这个信息想到一个方法下调慢性疼痛患者的NaV1.7通道，那么就可以开发一种系统的治疗来抑制神经细胞中的疼痛信号，并且不会产生嗜睡、精神错乱、平衡失调或者药物成瘾等副作用，韦克斯曼如是说。药物公司，例如安进、辉瑞等正在研究NaV1.7通道阻断药，但是韦克斯曼并不指望这类治疗方法会在几年内获得批准。正如麦克马洪所说，要找到一个药物能够选择性阻断这个钠离子通道非常难。并且如果一不小心阻断了其他亚型的钠离子通道，例如负责控制心跳的那个通道，就会对生命造成威胁。

第二种方法范围较广：与其将关注点放在一些罕见的遗传疾病上，不如对大量患者进行DNA测序，尝试确定遗传变异体及其相关的特征或表型。希望通过这样的研究能够找到一些关键的疼痛基因，而这些基因存在于所有或多数有慢性疼痛疾病的患者身上。但是研究人员只发现，正如许多慢性疾病一样，疼痛是由基因和环境相互作用造成的，在每个个体中，都有数以百计甚至千计的基因去影响它。

威廉·迈克斯纳（William Maixner）是美国北卡罗来纳州杜克大学疼痛医学中心的主任，他认为将慢性疼痛的病因归为“马赛克拼贴式的通路”，随着时间的变化，环境因素和心理因素相互作用并与神经损害相互影响。迈克斯纳与迪亚琴科等人一起研究尝试找出在一些疼痛疾病中起作用的遗传机制，包括肠道易激综合征、纤维肌痛以及下背痛。

前瞻性颌面疼痛评价与风险评估小组（OPPERA），致力于研究患有颞下颌关节紊乱病（TMD）的人群，这是一种常见的不明原因的面部疼痛疾患。小组成员花了超过5年的时间收集了2 700名没有患TMD的男性与女性，研究过程中有260名患上了TMD。迈克斯纳所在的小组对志愿者检测了调控疼痛的358个基因的单核苷酸多态性（SNPs）和202个基因表型。最初的结果进一步显示了TMD的复杂性。研究人员没有找到任何与疾病相关的单基因变异体，但是找到了5个与TMD危险因素有关的SNPs，其中包括与非特异性面部疼痛、生理症状、压力和负面情绪相关的。因此该小组将这种分析手段扩展到OPPERA参与者的完整基因组，并且希望在2017年之前发布更新后的结果。

研究人员对疼痛基因组学中的慢性过程很疑惑，例如摩泽尔和麦克马洪，他们说，通过全基因组关联研究找到责任变异的可能性很小，并且没有资金支持进行更大规模的尝试。

克里斯托夫·尼尔森（Christopher Sivert Nielsen）是挪威国家公共卫生研究院（位于挪威首都奥斯陆）的一名疼痛心理学家，他说，慢性疼痛很常见，采用不同方法得出的疼痛诊断差异也并不大。这就使得选择对照组变得很有挑战性。从这个意义上讲，慢性疼痛与一些特征明显的疾病，如多发性硬化（multiple sclerosis，MS)是非常不同的。“进行多发性硬化的临床实验，只需搜集确诊的病例作为实验对象，全世界其余的人群都可以作为研究的对照组，”尼尔森说，“这种方法显然不适合疼痛研究，不同的疼痛可以有相同的基因起源，这就使得实验组和对照组的界限变得模糊。对做好一个全基因组关联研究来说，要非常严格地筛查参与者的遗传表型，这很困难，但却非常重要。”

迈克斯纳说，OPPERA的研究人员正在试图通过修订新的方法，排除数据中的一些干扰成分，从而更好地观察基因与症状的关联之处。生物信息学家正在进行分层操作，将研究人群分成三个亚组，分别是对实验疼痛刺激高度敏感的疼痛敏感亚组、同时显示疼痛敏感性和心理压力的亚组，以及均不表现上述两组特点的亚组。大多数患有TMD的人将会被分到第一和第二组。迈克斯纳建议对这部分人群进行分析，科学家们将更容易在每组中找出那些影响疾病发展与临床症状的相关基因。

一些研究人员正在越过基因组寻找表观基因组——即通过某种加工，例如甲基化，添加到DNA上的标记物。表观遗传学的改变会造成基因表达上的改变，因此会影响不同的生化事件。麦克马洪说，“我们希望找到一个全新的细胞过程，也就是控制慢性疼痛动力学的开关。”

耶鲁大学的神经科学家史蒂芬·韦克斯曼在研究罕见疼痛疾患的遗传学机制

他说，研究表观遗传学可以帮助科学家了解到环境因素使一个人更容易发生慢性疼痛。他认为这也可以改进治疗方法，因为干扰一系列生物事件起始阶段的药物比起作用于外周的治疗方法应该更有效。他说：“使用NaV离子通道阻断药如同攻击步兵，而破坏表观遗传加工过程，就如同将指挥整个军队的将军抽走。”

2014年，麦克马洪参加了一项研究，观察一些疼痛敏感水平不同的同卵双胞胎。研究团队发现甲基化与许多基因有关，包括疼痛基因TRPA1。但是表观遗传学复杂得令人头疼，并且其他研究人员注意到，将表观遗传学上的改变与造成这个改变的环境因素联系起来是不太可能的。“现在谈这个问题还太早。”麦克马洪强调，仅仅发现表观遗传学或遗传学上的靶点还不够，这样的工作必须伴有细胞或模式生物实验，从而能解释细胞中的生物学过程。

摩泽尔对表观遗传学是否真的能有所突破表示怀疑。而遗传学研究也暂时没有进展。因此需要思考新的研究方向。目前，摩泽尔将他大部分研究重心从发现疼痛的相关基因逐渐转移到在啮齿类动物中已经明确验证的基因，并探究性别是如何影响疼痛处理过程的。后者有助于了解疼痛的基本机制以及遗传学和表观遗传学在其中起到的作用。

研究人员目前还没完全了解疼痛的相关基因组成，无法制定合适的治疗疼痛的方案来推进精准治疗的目标，摩泽尔如是说。他不是一个悲观主义者，而是一个现实主义者。目前还有许多东西需要研究和学习，对于一个研究者来说这不失为一个好消息，“我之所以热爱遗传学，是因为你可以发现很有趣的蛋白质并进行研究，谁也不知道将来会发现什么。”

[资料来源：Nature][责任编辑：彦隐]