高血压病对OSA的影响研究进展
2016-12-19吴思旸刘建红
吴思旸 刘建红
(1.广西医科大学研究生学院,南宁，530021； 2.广西壮族自治区人民医院睡眠呼吸障碍诊疗中心，南宁，530021)
综 述
高血压病对OSA的影响研究进展
吴思旸1，2刘建红2
(1.广西医科大学研究生学院,南宁，530021； 2.广西壮族自治区人民医院睡眠呼吸障碍诊疗中心，南宁，530021)
阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive Sleep Apnea，OSA)是一种病因尚不十分明确的睡眠呼吸障碍疾病，其发病率高、可致多系统损害的特点，已成为危害患者身心健康的巨大威胁。近些年来，高血压病被认为是其常合并的慢性疾病，而现有新观点认为高血压亦对OSA的发生、发展起到一定作用。本文就高血压病对OSA的作用的相关机制、抗高血压药物对OSA的影响的研究进展做一综述。
高血压病；OSA；上气道张力；醛固酮增多症；抗高血压药
OSA作为一种高发病率、多系统危害性的疾病，自上世纪70年代以来，引起了全世界的广泛关注。流行病学调查，结果显示：OSA患病率在美洲约2%～4%，欧洲约0.9%～3.3%，亚洲约3.28%～7.5%，澳洲达6.5%罹患OSA[1-3]。在我国，不同地区OSA患病率有所差别(3.50%～4.81%)，平均在4%左右[4]。我中心对广西地区的OSA患病情况进行的流行病学调查，结果显示，广西地区14岁以上人群打鼾发生率为27.3%，OSA发病率4.3%(男性发病率5.9%，女性发病率2.5%)[5]。近年来OSA发病有逐步上升的趋势。OSA可引起患者白天嗜睡、夜间憋醒、记忆力减退、呼吸、代谢、心血管系统及神经精神的改变，严重威胁人类健康和影响患者生活质量。高血压病(Hypertension，HTN)是OSA的常见并发症之一，是一种高致死率、高致残率的常见慢性疾病，在18岁以上人群中，我国发病率约18.8%[6]。目前大量研究证据显示，HTN和OSA有着密切的关系，2008年美国心脏协会、美国心脏病学基金会(A HA/ACCF)联合发表《睡眠呼吸暂停与心血管疾病科学声明》指出:至少30%的高血压患者伴有阻塞性睡眠呼吸暂停，约有50%～60%OSA患者合并有高血病[7]。OSA是HTN的一个独立危险因素在国内外均已有大量文献报道[8-9]。最近有学者提出，HTN对OSA的发病可能也起到一定的作用[10]，其潜在机制的研究已经引起了学者们的极大兴趣，目前已有一些证据支持这一观点。本综述的目的即在总结现有的相关文献。
1 HTN会导致上气道张力降低
上气道张力的降低会使吸气时舌根在胸腔负压的作用下坠入咽腔紧贴咽后壁，造成上气道阻塞，这是引起OSA的主要原因之一。高血压患者长期血压增高，导致动脉压力感受器受损[10]，可抑制颏舌肌的活动而引起上气道张力降低，而对OSA产生影响[11]。国外学者Salamone[12]等利用8只膈神经麻痹的麻醉犬进行试验时发现，收缩压波动可通过改变颈动脉窦压力感受性反射活动可能导致呼吸神经输出的变化从而影响胸壁及上呼吸道的肌肉的活动。Wasicko[13]选用了12只去大脑猫，在麻醉及机械通气条件下切断其迷走神经后，予低阻油层含盐溶液灌注颈动脉窦，使之受到较高的恒定压力刺激时发现，增加颈动脉窦压力会立即抑制吸气同步(相位性)的舌下神经活动和阶段性的舌下神经活动，且颈动脉窦压力增高与阶段性舌下神经活动呈负相关。随后，Mayor[14]选取了6只去大脑、气管切开的猫，予静脉注入肾上腺素后发现，血压增高时，上气道内同步记录的喉咽部张力、咽部塌陷处张力迅速下降，最大吸气气流量减小，上气道临界压力增高；血压降至正常时，最大吸气气流量、上气道临界压力也恢复到基线水平。上述急性血压增高的动物实验研究均表明，收缩压的急性增加，可导致受试动物上气道肌肉的肌电图出现一定程度的抑制反应，从而促进其睡眠呼吸暂停。在临床研究方面，Wilson[15]等针对9名无睡眠呼吸暂停的青年人所进行的急性血压增高研究发现，在基线水平具有较高气道阻力的受试者，更容易随着血压的增高而表现出气道阻力的增加，提示这可能是那些具有睡眠呼吸暂停风险患者发生OSA的一个重要机制。总的来说，来自动物试验和临床研究的数据均显示，血压的急性增高可导致上气道张力的减少，参与睡眠呼吸暂停的发生、发展。
2 容量超负荷在HTN合并OSA发病中的作用
目前认为，体内的液体容量过剩是高血压病的发病机制之一，同时也可能会加重患者睡眠呼吸暂停的程度。有相关研究显示终末期肾病患者会出现上呼吸道水肿及因液体过载所致肺水肿而导致的肺容量减少，可能会降低患者气道直径，加重OSA的程度[16-17]。目前有越来越多的证据表明，终末期肾病患者的容量超负荷可看作是解释高血压与OSA这一的相关性机制的模型[18-19]。芬兰学者Karri等对82例行腹股沟下血管成形术的外周动脉疾病(PAD)患者的预后进行为期1年的随访研究后发现，睡眠呼吸暂停在需要手术干预的严重PAD患者中发病率很高，其中绝大部分是阻塞性的，而且多数均缺乏OSA的常见的嗜睡、口干等临床表现[20]。在国外，一项针对12例睡眠呼吸暂停合并慢性下肢静脉功能不全患者的相关性研究显示，循序减压弹力袜可在患者脚踝部提供最高支撑压力，顺着腿部向上逐渐递减，促进患者下肢静脉回流，减少夜间下肢血液回流至头部，最终使使患者的睡眠呼吸暂停严重程度较不穿用者降低了36%，这说明液体从下肢向颈部的移动可能会加重患者的OSA程度[21]。另外一项针对25例顽固性高血压患者的研究也显示，嘴侧液体再分配的增加与睡眠呼吸暂停加重有显著的相关性[22]。有研究显示在使用利尿剂治疗的最初几周里，高血压患者的血浆和细胞外液量，通常减少10%～12%[23]，这种减少可能会使相关患者的OSA病情得到一定的改善。最近，学者Kasai等进行的一项针对16例控制不佳的高血压患者的研究发现，在使用美托拉宗和螺内酯进行强化利尿治疗后，这些患者的OSA严重程度，及其夜间腿部液体体积改变等指标均有显著改善[24]，其研究结果支持了腿部液体再分布，在OSA的发病机制中起着重要作用这一假说。虽然近年来关于容量超负荷在HTN合并OSA发病中的作用机制的研究取得了一定的成果，但相关研究存在缺少适当的对照组、样本量较小、以及受试人群经过选择等不足，因此，有必要进行大样本、多中心的随机对照试验，以验证强化的血压和容量负荷控制，对高血压患者所伴发的睡眠呼吸暂停的改善有一定的影响。
3 醛固酮增多症与OSA的关系
醛固酮增多症(Hyperaldosteronism，HA)是导致继发性高血压的最为常见的原因[25]，高血压人群中HA的发病率在3%～10%之间，在顽固性高血压中占7%～20%[26-27]。在睡眠呼吸暂停低通气综合征患者中，醛固酮增多症有较高的检出率,而且，原发性醛固酮增多症引起的继发性高血压患者，常被诊断出罹患OSA[28]。Paul等[29]在其研究中指出，血压增高及慢性间歇缺氧均可导致动脉压力感受器受损。据此推测OSA与醛固酮增多症之间存在着某种联系，二者之间可能存在相互关联的病理生理基础。学者Gaddam等在其研究中指出，在顽固性高血压患者中，醛固酮增多症与患者的OSA患病率及其严重程度有相关性。而且通过对醛固酮的作用的阻断可使此类患者的OSA严重程度出现接近50%的下降[30]。醛固酮增多是促进OSA发生和发展的一个潜在机制，这可能与其所致的血管内液体潴留，以及因此而发生的咽部水肿有关[31]。另一方面，Calhoun DA[31]研究认为：高血压合并OSA的患者组比单纯高血压组有着更高的24 h的尿醛固酮水平，即OSA也可能通过其对患者肾素-血管紧张素系统的激活作用，而引起醛固酮增多，从而进一步介导患者高血压的发生。这一研究结果也从反面支持了OSA患者经持续气道正压通气治疗后所出现的血压降低，与其血浆肾素和血管紧张素Ⅱ水平的降低相关这一研究结果[32]。近期，Witkowski[33]等的的新的研究成果也显示，罹患OSA的患者在接受了肾脏去神经治疗后，其OSA的严重程度得到了一定程度的改善。这进一步说明了交感神经兴奋对机体体液潴留和OSA发病过程中有重要的相关性作用。此外，醛固酮对于血管平滑肌细胞内盐皮质激素受体的作用，已被公认为血压调节和血管重塑的重要机制[34]。总之，HA与OSA的桥梁是醛固酮，HA可能增加OSA的罹患风险及患病严重程度的相关机制还有待更多的研究验证。
4 抗高血压药物对OSA的影响
近年来，前人的大量研究已经表明，OSA合并HTN的动态血压变化异于单纯高血压，具有晨峰提前、昼夜变化呈“反勺型”、夜间血压及舒张压升高为主、夜间缺氧时血压先降后升等特点[35-36]。目前有关抗高血压药物对血压变异性影响的试验及临床研究提示,不同类型的药物的影响各异，常用的一、二线抗高血压药物对于工作活动期间的血压降低效应明显大于对睡眠时血压的影响，而大多数抗高血压药物对血压昼夜节律几乎没有影响[37-39]。徐伟忠等[40]招募了180名HTN合并OSA的老年患者，均分为A、B、C 3组，A组为安慰剂组，B组予氨氯地平，C组予指导体位性睡眠治疗4周，结果示B组与C组疗效均优于A组，且氧饱和度均有明显提升，说明应采用正规的抗高血压药物治疗亦可减轻OSA病情。张健[41]对其研究中的6例OSA的患者予以赖诺普利片治疗后,患者的睡眠结构改善,I和II期睡眠以及NREM期睡眠显著减少,III期以及REM期睡眠显著增加,微觉醒次数减少其睡眠呼吸紊乱状况有所改善,呼吸暂停指数(AHI)下降,平均血氧饱和度增高,表明治疗有效。国外几个抗高血压药物治疗HTN合并OSA的临床试验表明,血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)在降血压的同时,也改善了患者的睡眠呼吸障碍。Peter等[42]的研究则显示，6周的西拉普利治疗可使24位受试者睡眠呼吸暂停的严重程度明显改善。Weichler等[43]比较了美托洛尔与西拉普利对24例高血压患者睡眠呼吸暂停的影响，结果显示，上述2种药物都可以在6天的时间里，使患者的呼吸暂停低通气指数降低14。Heitmann等[44]比较了奈必洛尔和缬沙坦对相关患者的影响，结果显示，6周的降压药物治疗，对患者的OSA有一定的疗效。Gaddam等[45]在一项针对12例顽固性高血压的无对照组试验中发现，螺内酯治疗可使患者的收缩压和OSA都得到显著的改善。在另一项交叉设计的研究中，Planes等评估了塞利洛尔对7例相关患者的治疗效果。结果显示，3周的塞利洛尔治疗与患者5小时内的AHI减少相关，其减少程度差异无统计学意义，但展示了一种好的趋势[46]。值得注意的是，部分抗高血压药物,特别是具有中枢抑制作用的药物,例如可乐定、甲基多巴等，因其本身即具有口干、嗜睡等严重不良反应，可能会加重睡眠呼吸障碍。以上研究多来自单中心，且多数存在研究样本小，缺少对照组，随访时间短，缺乏女性受试者等因素的限制。目前还缺少有关强化降压治疗，能否改善高血压患者OSA症状的高等级证据。另外,值得注意的是，不同抗高血压药物对于血压昼夜节律产生不同的影响,如何合理选择应用抗高血压药物,并通过适量降低小时血压的波动以保护重要靶器官,是未来研究的重点。
5 结语
高血压与OSA的相关性研究作为一个与研究热点已经引起了很多国内外学者的兴趣，其研究也取得了大量的成果，为我们诊治OSA合并高血压提供了良好的策略。OSA是引起继发性高血压病的原因已经得到国际认可，但是反过来高血压病也可能会导致甚至加重OSA，其相关机制尚未完全明确，大样本、多中心的临床研究报告也十分缺乏。因此，在未来的研究中，仍需要更多的基础研究来明确HTN引起OSA的潜在机制及病理生理改变，还需要进行大样本、多中心的临床研究给予进一步的验证，寻找最优的治疗方案。此外,医护人员应将HTN与OSA应视为一个特定的群体给予更多的关注。
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Research Progress of the Effect of Hypertension on OSA
Wu Siyang1,2, Liu Jianhong2
(1.SchoolofPostgraduates,GuangxiMedicalUniversity,Nanning, 530021; 2.Cliniccenterofsleeprespiratorydisorders,GuangxiZhuangAutonomousRegionRenminHospital，Nanning, 530021)
Obstructive sleep apnea is one of the sleep respiratory disorders with unclear etiology. It has high incidence rates and can result in damage of multiple systems, which has been a great threat to physical and mental health. In recent years, hypertension has been considered as co-morbidity of OSA and there is a new view that hypertension has certain effect on the occurrence and development of OSA. This article will give a review of the influence of hypertension and antihypertensive drug on OSA.
Hypertension; OSA; Upper airway tension；Hyperadrenocortism；Antihypertensive drug
Reviews
R318.13
A
2095-7130(2016)01-047-052
