伴有t(8;21)急性髓系白血病的特征及预后因素分析*

宋立孝，陶善东，张丽娟，丁邦和，何正梅，王春玲，于 亮

(南京医科大学附属淮安第一医院血液科 223300)



·经验交流·

伴有t(8;21)急性髓系白血病的特征及预后因素分析*

宋立孝，陶善东，张丽娟，丁邦和，何正梅，王春玲△，于 亮

(南京医科大学附属淮安第一医院血液科 223300)

目的 探讨伴有t(8;21)染色体异常的急性髓系白血病(AML)临床及实验室特征，并对预后因素进行分析。方法 分析28例t(8;21)AML患者，主要包括：临床特征、外周血象、AML1/ETO融合基因、免疫分型、细胞遗传学、治疗经过，并根据染色体核型特征，分为单纯t(8;21)组及附加染色体核型异常组进行比较。结果 28例t(8;21)AML患者，M2 25例，M4 1例，M5 2例；单纯组15例，伴附加染色体异常组13例(其中伴性染色体缺失9例，9q- 3例，11q- 1例)；两组在年龄、性别、免疫表型、完全缓解率未见明显异常，初诊时白细胞计数、是否伴附加染色体核型异常、缓解后是否选择大剂量阿糖胞苷巩固对预后有影响。结论 t(8;21)多见于M2患者，伴附加染色体异常者生存期短，缓解后使用大剂量阿糖胞苷的方案化疗对总体生存有益。

t(8;21)；核型分析；预后；白血病；急性

急性髓系白血病(AML)是成人急性白血病中最常见的类型，伴t(8;21)的AML是最常见的AML，约占成人原发AML的6%[1]，主要出现在M2型AML，亦可见于M4、M5等其他AML，被WHO分类归为预后良好的一类白血病，化疗完全缓解率(CR)可达80%[2]，较正常核型和其他异常染色体核型可获得更长的生存期[3]，文献报道采用含大剂量阿糖胞苷治疗患者5年总生存率可达50%～60%[4]，但近年来越来越多的研究发现，t(8;21)AML存在一定的异质性，部分患者化疗效果差，病情易复发，预后不佳[5]，且多数t(8;21)AML常伴有附加染色体异常，其对患者预后的影响尚无定论，本文通过对28例AML伴t(8;21)患者的临床特征、外周血象、AML1/ETO融合基因、免疫分型、细胞遗传学、治疗经过等进行回顾性分析，以了解影响患者生存率的主要因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 28例患者为本院2010年6月至2014年7月收治的住院病例，所有患者均进行了形态学、细胞化学、免疫分型、细胞遗传学和(或)AML1/ETO融合基因的分子生物学检查，符合WHO分类的AML伴t(8;21)。随访截止至2015年6月30日，中位随访时间14(1～57)个月。28例t(8;21)AML患者中，男22例，占78.6%，女6例，占21.4%，年龄13～75岁，中位年龄40岁，发病时中位白细胞计数17.34×109/L[(1.06～172.92)×109/L]，中位血红蛋白水平67 g/L[(27～155)g/L]，中位血小板计数25×109/L[(4～110)×109/L]。

1.2 方法

1.2.1 骨髓细胞学 28例患者按照FAB或WHO诊断标准进行诊断和分型。

1.2.2 AML1/ETO融合基因检测 采用RT-PCR方法，PCR产物在20 g/L琼脂糖凝胶上进行电泳，扫描并分析结果。

1.2.3 免疫分型分析 EDTA抗凝管收集新鲜骨髓液，采用流式细胞仪和单克隆抗体检测白血病细胞膜表面抗原，以抗原阳性率大于20%为阳性标准。

1.2.4 染色体核型分析 标本取自患者初诊时骨髓，按照常规染色体制备，G显带技术处理分析，依据《人类细胞遗传学国际命名体制(IScN)》(2005)进行染色体核型描述，每例分析20个中期细胞。

1.2.5 治疗方法 28例患者采用含标准剂量Ara-C的化疗方案进行诱导治疗，方案包括DA、MA、HA、IA [D为柔红霉素(45 mg·m-2·d-1×3 d)，M为米托蒽醌(8 mg·m-2·d-1×3 d)，H为高三尖杉酯碱(2.5 mg·m-2·d-1×7 d)，I为去甲氧柔红霉素(8 mg·m-2·d-1×3 d)，A为Ara-C(100 mg·m-2·d-1×7 d)]。缓解后采用含标准剂量Ara-C(100 mg·m-2·d-1×7 d)或大剂量Ara-C的方案(3 g·m-2·d-1，每12小时1次×3 d)巩固治疗。

2 结 果

2.1 实验室检测结果

2.1.1 28例患者分型 按照FAB或WHO诊断标准进行诊断和分型，其中M2 25例(占79%)，M4 1例，M5 2例。

2.1.2AML1/ETO融合基因检测 结果提示：均为阳性。

2.1.3 20例免疫分型分析示 13例表达CD13+(65%)，CD34+18例(90%)，CD33+12例(60%)，HLA-DR+18例(90%)，CD117+7例(35%)。

2.1.4 染色体核型分析 28例患者中，15例(53.6%)为单纯t(8;21)，13例(46.4%)为附加染色体异常，其中9例(32.1%)为伴Y染色体丢失，3例(10.9%)伴9q-，1例为11q-，见表1。

2.2 疗效分析 28例患者中，5例确诊后放弃治疗，23例进行诱导缓解治疗，1疗程完全缓解(CR)率为52.1%(12/23)，化疗过程中因感染及出血死亡3例，20例进行第2疗程化疗，2疗程CR率为90%(18/20)，CR后有2例选择自体造血干细胞移植，其中1例因复发死亡。18例CR后巩固化疗的患者分为标准化疗组(8例)和大剂量阿糖胞苷(HDAC)化疗组(10例)，其中HDAC3年总生存率(OS)为(45.3±3.8)%，高于标准化疗组(21.9±5.4)%，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 13例伴附加染色体异常t(8;21)AML患者临床 特征及细胞遗传学特点

表2 28例t(8;21)AML患者单因素生存分析结果

2.3 影响生存因素分析 单因素生存分析：性别、起病时的血红蛋白水平、血小板计数等因素与预后无相关性，实验室检查：免疫分型示：CD13、CD33、CD117、HLA-DR、CD34与预后无相关性，而发病时的白细胞计数大于20×109/L，伴附加染色体异常是影响患者OS的不良预后因素，见表2。多因素生存分析：将发病时的白细胞数、染色体核型、巩固方案等3项指标进行多因素分析，结果发现起病时白细胞数、染色体核型、巩固时含HDAC的方案均对OS有影响(P=0.005、0.010、0.002)。

3 讨 论

t(8;21)AML是一种特殊的白血病亚型，具有独特的生物遗传学特征，累及8号染色体的ETO基因和21号染色体上的AML1基因发生重排，形成AML1-ETO融合基因，主要出现在M2型AML，本组患者M2型AML占79%，与文献报道相符[6]。t(8;21)AML多伴有附加染色体异常，如-X/-Y，9q-，+8，+7或-7及复杂核型，较常见的是伴性染色体丢失；9q-，+8，+7或-7及复杂核型等染色体变异相对少见，Gmidene等[7]报道：57.2%的t(8;21)AML患者伴有附加染色体异常，最常见的为性染色体丢失(35%)、9q-、+8，国内多家单位也有类似的报道[8-9]，本组中46.4%患者为t(8;21)易位伴附加染色体异常，与研究结果[10]较一致。在伴附加染色体异常患者中，最常见的染色体异常为伴Y染色体丢失(32.1%)，其次是9q-(10.9%)，该结果与刘旭平等[11]报道接近，在其报道中，还检测出+4，+8等少见重现性异常，而本研究可能因为病例数少，未检测到。随着年龄增长，健康老年男性可以出现随机性的Y染色体丢失，有研究发现，t(8;21)AML患者性染色体丢失非常常见，约56%的男性患者丢失一条Y染色体[12]，本组病例中伴有Y染色体丢失的男性患者有9例(40.9%)，中位年龄36岁(13-57岁)，患者年龄偏小，Y染色体丢失原因可能为附加于t(8;21)的克隆性异常而非Y染色体的随机丢失。

在AML的危险度分层中，t(8;21)被认为是预后较好的类型，对于t(8;21)AML的预后影响因素，尤其是附加染色体对预后的影响，目前仍存在争议，Nguyen等[13]认为t(8;21)AML预后与核型是否伴有复杂异常无关，Lin等[14]报道56例t(8;21)AML患者，单纯t(8;21)组与附加染色体异常组5年总体生存率无明显差异。而Schlenk等[15]提到伴有性染色体丢失是预后不良的因素，对患者总体生存不利，赖悦云等[8]对72例患者的研究发现伴附加染色体异常提示患者预后不良。本研究发现，染色体核型与t(8;21)AML患者预后有关，伴附加染色体异常患者预后差。另外本研究还发现患者初发时的白细胞计数与预后有关，白细胞计数大于20×109/L患者生存期短，原因可能与大量白血病细胞积聚于外周血，易导致血管栓塞、出血，化疗后白细胞溶解破坏，释放多种促凝物质，黏附分子等，易引起DIC、ARDS、高尿酸血症等急性肿瘤溶解综合征有关[16]。

作为细胞周期特异性抗肿瘤药物，阿糖胞苷(Ara-C)适合于治疗细胞增殖活跃，增殖周期较短的恶性血液肿瘤，主要作用细胞周期S期，Ara-C用于治疗急性白血病已有40余年的历史，尤其在20世纪90年代提出的以中、大剂量Ara-C为主治疗急性髓系白血病的化疗方案，明显缩短了维持化疗时间，提高了患者的缓解率，延长了无病生存时间。一般认为t(8;21)AML患者化疗缓解率高，化疗缓解后HDAC巩固可使患者获得较高的5年生存率，为一组预后较好的类型。Tomizawa等[17]研究发现，HDAC缓解后巩固治疗可延长生存期。本研究比较了HDAC组和标准化疗组，结果显示HDAC的3年OS明显高于标准化疗组，故缓解后多疗程的HDAC方案巩固，能明显改善患者的预后，但本研究病例数偏少，仍需扩大样本进一步研究。

综上所述，本研究结果提示，t(8;21)AML多伴有附加染色体异常，附加染色体异常患者生存期短，且合并高白细胞计数提示预后不良，采用HDAC的方案巩固治疗能提高远期疗效。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.32.028

江苏省自然科学基金项目(BK20141254)；江苏省“六大人才高峰”人才培养资助项目(WSN-099)；江苏省“333工程”培养资金资助项目(BRA2015152)；淮安市血液病重点实验室(HAP201423)。 作者简介：宋立孝(1983-)，主治医师，在读博士，主要从事恶性血液病的基础与临床研究。△

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