ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin在乳腺浸润性导管癌组织中的表达

武宁妮，朱益平

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 肿瘤内科，安徽 芜湖 241001)



·临床医学·

ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin在乳腺浸润性导管癌组织中的表达

武宁妮，朱益平

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 肿瘤内科，安徽 芜湖 241001)

目的：探讨ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin在乳腺浸润性导管癌组织中的表达及关联性,及与其临床病理特征之间的相关性。方法：采用免疫组化法检测经手术病理确诊的224例乳腺浸润性导管癌患者的ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin的表达情况，采用等级相关分析关联性及与乳腺浸润性导管癌患者病理特征之间的相关性。结果：ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin的阳性率分别为64.3%、51.8%、38.4%、29.0%、88.4%。ER与患者组织学分级和淋巴结转移有统计学意义；PR表达与患者年龄、月经状况、组织学分级、临床分期有统计学意义；HER-2蛋白表达与临床分期有统计学意义；EGFR表达与淋巴结转移有统计学意义；E-cadherin表达与组织学分级和淋巴结转移有统计学意义。ER表达与PR表达呈正相关，均与HER-2、EGFR表达呈负相关。结论：ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin表达与患者年龄、月经状况、组织学分级、pTNM分期、淋巴结转移情况有一定关系，其检测对乳腺浸润性导管癌的治疗方案有重要意义。

ER；PR；HER-2；EGFR；E-cadherin；乳腺浸润性导管癌

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.06.009

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，发病率不断上升，死亡原因多为远处转移。常见类型为浸润性导管癌，恶性程度高。本研究主要综合分析雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体(HER-2)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、E-钙黏蛋白(E-cadherin)在乳腺浸润性导管癌组织中的表达及关联性，及与其临床病理特征之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2011年12月～2014年12月在皖南医学院弋矶山医院经改良根治术切除的初治乳腺浸润性导管癌患者224例，均为女性，年龄26～86岁，中位年龄50岁，术前均未行放化疗、内分泌及靶向治疗。根据Elson and Eliis分级法进行组织学分级，根据2010年第7版美国癌症联合委员会(AJCC)癌症分期标准进行pTNM分期，详见表1。

1.2 免疫组化染色 EGFR抗体购自上海源奇生物医药科技有限公司，其余抗体购自北京中杉金桥生物技术有限公司，采用免疫组化SP二步法对标本进行检测，按试剂盒说明书操作。 ER、PR结果判定遵循《美国临床肿瘤学会/美国病理学会指南》[1]；HER-2表达按照ASCO临床实践指南推荐的评分系统判定[2]；EGFR定位在细胞膜或细胞浆，评判标准：无阳性细胞或阳性细胞数值<10%为(-)；10%～50%为(+)；51%～75%为()；≥75%为()，结果为(+)～()均判断为阳性表达；E-cadherin是细胞膜阳性表达，评判标准参照Mahler-Araujo等的评分方法[3]。

1.3 统计学方法 计数资料使用百分率表示并采用χ2检验,等级相关性分析使用Spearman法，P<0.05为差异有统计学意义，统计软件为SPSS 18.0。

2 结果

2.1 ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin的阳性表达率 乳腺浸润性导管癌患者224例，其中ER阳性率64.3%(144/224)；PR阳性率51.8%(116/224)；HER-2蛋白阳性率38.4%(86/224)；EGFR阳性率29.0%(65/224)；E-cadherin阳性率88.4%(198/224)。

2.2 ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin阳性表达与临床病理特征的关系 组织学分级越高，淋巴结有转移，ER阳性表达率越低；年龄>50岁者，已绝经者，组织学分级越高,pTNM分期越高，PR阳性表达率越低；pTNM分期越高，HER-2蛋白阳性表达率越高；淋巴结转移率高者，EGFR阳性表达率越高；组织学分级越高,淋巴结有转移，E-cadherin阳性表达率越低。见表1。

表1 ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin阳性表达与各临床病理特征之间的关系

nER(+)PR(+)HER-2(+)EGFR(+)E-cadherin(+)年龄/岁 ≤5012182714230108 >501036245443590χ21.395.0061.5082.280.191P0.2380.0250.2190.1310.662月经状态 未绝经12285744330108 已绝经1025942433590χ22.3868.4431.1222.550.005P0.0660.0040.290.110.946肿瘤直径/cm ≤2785445262067 >214690716045131χ21.2751.6721.2950.6630.726P0.2590.1960.2550.4160.394组织学分级 Ⅰ～Ⅱ级13099795041109 Ⅲ级944537362489χ219.00510.0130.0010.9566.242P00.0020.980.3280.012pTNM分期 Ⅰ～Ⅱ期1881221026556163 Ⅲ期36221421935χ20.1884.097.2113.336-P0.6640.0430.0070.5620.088*淋巴结转移 无131114614645110 有933051402088χ271.0482.4451.4344.3576.017P00.1180.2310.0370.014

*为Fisher精确概率检验。

2.3 ER、PR、HER-2、EGFR、E-cadherin阳性表达相互之间的关系 ER表达与PR表达呈正相关，均与HER-2蛋白、EGFR表达呈负相关；HER-2蛋白表达与EGFR表达无相关性；E-cadherin表达与ER、PR、HER-2、EGFR表达无相关性。见表2。

表2 ER、PR、HER-2、EGFR、E-cadherin阳性表达相互关系(rs)

PRHER-2EGFRE-cadherinER0.717*-0.216*-0.139*-0.066PR--0.304*-0.151*-0.127HER-2---0.10.057EGFR----0.106

*表示P<0.05。

3 讨论

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈上升趋势[4]。乳腺癌最常见的类型是浸润性导管癌，约占40%～75%。应用免疫组化技术对乳腺浸润性导管癌标本进行ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin检测，可以行病变性质诊断，还对其选择个性化治疗提供依据。

ER和PR是乳腺浸润性导管癌的两个激素受体，是乳腺浸润性导管癌内分泌治疗用药重要指征和预后评估的指标[5]。ER能够与雌激素特异性结合，形成激素-受体复合物，进入细胞核后产生生物学效应；PR是体内的雌激素和雄激素受体相结合形成的一种蛋白质[6]。雌激素进入乳腺细胞内与受体结合后，形成激素-受体复合物，移向核内引发基因转录，合成PR。本研究结果显示ER表达与PR表达呈正相关，ER和PR均与HER-2、EGFR表达呈负相关，与E-cadherin表达无相关性，与文献报道一致[7]。ER和PR阳性患者内分泌治疗多数有效，ER和PR中只有一项表达阳性的患者，预后也好于两项完全阴性的病人。

HER-2又称CerbB2或neu，是人类表皮生长因子受体2基因，位于染色体 17q12-21.32，是一种原癌基因，编码相对分子质量为1.85×105的跨膜糖蛋白[8]。1987年Slamon等[9]对189例乳腺癌患者研究发现HER-2阴性患者平均生存时间比HER-2过表达的患者长3～4年，提出HER-2基因扩增预示乳腺癌患者有不良的预后，首次报道HER-2蛋白表达阳性在乳腺癌中的意义。靶向治疗(包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、厄妥索单抗和帕妥珠单抗)联合化疗是HER-2蛋白表达阳性的早期或转移性乳腺浸润性导管癌患者的标准治疗方案，可以明显减低复发率[10]。NCCN 指南中把HER-2单抗 Pertuzumab( 帕妥珠单抗) 推荐为 HER-2蛋白表达阳性乳腺癌的治疗用药，作用机制是通过阻断EGFR/HER-2和HER-2/HER-3的异源二聚化及其启动的下游信号通路而发挥作用。本研究发现HER-2蛋白在乳腺浸润性导管癌组织中的表达与ER、PR阳性表达呈负相关，提示ER、PR和HER-2信号转导通路上存在某些关联。

EGFR是原癌基因CerB1的表达产物，与三种配体EFG、TGF、AR结合，在肿瘤的发生、发展过程中发挥着重要的作用，与HER-2、HER-3、HER-4同属表皮生长因子受体家族，是第一个被克隆和测序的酪氨酸激酶跨膜受体。EGFR在细胞的生长、增殖、分化、黏附以及移动过程中发挥重要的作用[11],机制主要有：EGFR受体开始突变使EGFR处于持续活化状态，激活细胞里传导通路，增强上游至下游的信号；增强自分泌环的作用。本研究结果显示淋巴结转移率增高，EGFR阳性表达率也增高，因此，EGFR与肿瘤的转移可能存在相关性，与国内外研究结果[12-13]一致。研究认为EGFR与ER、PR成负相关，说明之间存在密切联系。

E-cadherin属于钙依赖性跨膜糖蛋白，介导同源细胞之间进行黏附，维持细胞的极性，转导、识别细胞间的信号，维持和诱导上皮细胞正常的形态和分化，在乳腺癌组织中低表达或缺失往往提示该乳腺癌细胞有较高的侵袭性[14]。正常表达水平的E-cadherin维持细胞正常的增殖和分化，抑制细胞的异常浸润和转移，E-cadherin表达下调后可激活Ras、MAPK等多条致癌信号通路，影响正常的细胞凋亡过程，促进肿瘤的发生，并且细胞-细胞间黏附作用容易破坏，使细胞连接松散，易浸润性生长，使肿瘤细胞的侵袭能力增加。本研究结果显示E-cadherin表达与乳腺浸润性导管癌侵袭性强、恶性程度高、易发生淋巴结转移有关，与相关报道一致[15-16]。E-cadherin表达与ER、PR、HER-2、EGFR表达无相关性，因此认为E-cadherin是一个独立的预后指标。

乳腺浸润性导管癌的发生发展及转归是由多种因素共同影响、共同作用的结果。ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin对乳腺浸润性导管癌的生长与分化进行调节,联合检测有助于综合评价乳腺浸润性导管癌生物学行为,为临床选择化疗方案、是否进行内分泌治疗或靶向治疗以及个体化治疗提供了依据。

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《皖南医学院学报》2017年征订启事

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Correlation analysis on ER, PR, HER-2, EGFR and E-cadherin expression in invasiveductal carcinoma

WU Ningni，ZHU Yiping

Department of Medical Oncology，The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College，Wuhu 241001，China

Objective：To determine the expression of estrogen receptor(ER), progesterone receptor(PR), HER-2, EGFR and E-cadherin in invasive ductal carcinoma of breast, and investigate the pathological features of these genes and their associations with the predictive markers for this entity.Methods:The expression status of ER, PR , HER-2, EGFR and E-cadherin were detected by immunohistochemical method in the invasive ductal carcinoma tissues from 224 patients, and the expression levels of these proteins with pathological features as well as associations with the markers were analyzed.Results:The positive rate of ER, PR , HER-2, EGFR and E-cadherin expression was 64.3%, 51.8%, 38.4%, 29.0%, 88.4% and 29.0%, respectively in the invasive ductal carcinoma. ER was significantly correlated with the histological grade and lymph node metastasis; PR with age, menstruation, histological grade and clinical stage; HER-2, with clinical stage; EGFR, with lymph node metastasis; and E-cadherin, with histological grade and lymph node metastasis. Spearman correlation analysis indicated that ER was positively correlated with PR, yet the two genes were negatively correlated with HER-2 and EGFR. No association was found in between HER-2 and EGFR, as well as ER, PR, HER-2, EGFR and E-cadherin.Conclusion:ER, PR, HER-2, EGFR and E-cadherin expression are associated with patients' age, menstruation status, histological grade, clinical stage and lymph node metastasis, suggesting that these genes can be important role in planning the profile for treatment of invasive ductal carcinoma of breast.

ER；PR；HER-2；EGFR；E-cadherin；breast invasive ductal carcinoma

1002-0217(2016)06-0540-04

2016-03-04

武宁妮(1981-)，女，主治医师，硕士，(电话)15155306228，(电子信箱)wuningni@126.com； 朱益平，男，副主任医师，(电子信箱)aulft@126.com,通信作者.

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