黄葵胶囊在预防钆造影剂诱导的肾源性系统纤维化中的作用

2016-12-19齐齐哈尔医学院附属第一医院急诊医学科黑龙江齐齐哈尔161041

中国药房 2016年32期

张　艳，王　琳（齐齐哈尔医学院附属第一医院急诊医学科，黑龙江齐齐哈尔　161041）

张艳＊，王琳#（齐齐哈尔医学院附属第一医院急诊医学科，黑龙江齐齐哈尔161041）

目的：探讨黄葵胶囊在预防含钆造影剂诱导的肾源性系统纤维化中的应用价值。方法：选择2015年1月－2016年3月我院接受磁共振血管成像（MRA）检查的患者100例，根据检查后是否应用黄葵胶囊将其分为对照组（52例）和观察组（48例）。两组患者均于检查前使用钆喷酸葡胺注射液或钆贝普胺注射液0.2～0.6 mg/kg。对照组患者检查后并未采取任何防治措施；观察组则于检查结束当日开始服用黄葵胶囊2.5 g，tid，连续服用14 d，比较检查前、检查后14 d两组患者肾功能指标、血脂水平、纤维化指标、血清和尿液结缔组织生长因子（CTGF）水平、血清和尿液血管紧张素（Ang）Ⅱ水平、炎性因子水平、肾源性系统纤维化和不良反应的发生情况。结果：检查前，两组患者肾功能指标、血脂水平、纤维化指标、CTGF和AngⅡ水平、炎性因子水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。检查后14 d，观察组患者肾功能指标、血脂水平、纤维化指标、CTGF和AngⅡ水平、炎性因子水平与检查前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者血清尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原肽（PC-Ⅲ）、透明质酸（HA）、血清和尿液CTGF、血清和尿液AngⅡ水平均显著升高，内生肌酐清除率（Ccr）显著降低，且上述指标及肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6水平的变化均较观察组更为显著，差异均有统计学意义（P＜0.05），而血脂水平、hs-CRP与检查前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者肾源性系统纤维化的发生率（1.92%）明显低于对照组（18.75%），差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者在服用黄葵胶囊期间无任何不良反应发生。结论：黄葵胶囊能一定程度预防钆造影剂诱导的肾源性系统纤维化及MRA检查后患者的肾功能异常，且安全性良好。

黄葵胶囊；钆造影剂；磁共振血管造影检查；肾源性系统纤维化；应用价值

磁共振（MRI）检查是临床上最为常用的影像学检查技术之一，MRI具有较好的软组织成像能力，且无电离辐射危害，因此MRI检查在临床疾病的诊断及治疗指导中具有重要的意义[1]。MRI血管成像（MRA）是在常规MRI的基础上，通过注射造影剂来提高图像的对比度，进而提升图像质量以便于鉴别与诊断，常用于头部、脊髓和其他组织器官（或患处）的检查[2]。MRA检查常用的造影剂类型为钆造影剂，安全性较高且可显著提升成像质量。但近年来，临床研究证实含钆造影剂可对患者的肾功能产生一定影响，并可诱发肾源性系统纤维化[3]。由于黄蜀葵花具有清热除湿与消肿解毒的功效，对慢性肾小球肾炎等疾病有重要的应用价值，因此笔者尝试应用黄蜀葵花制剂黄葵胶囊预防钆造影剂诱导的肾源性系统纤维化中的作用，现报道如下。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

纳入标准：（1）所有患者对本研究完全知情同意，并签署知情同意书；（2）符合MRA检查指征，均接受含钆造影剂的MRA检查；（3）无精神系统疾病。排除标准：（1）原发性肾功能异常者；（2）钆造影剂过敏者；（3）心功能、肝功能异常者；（4）严重代谢性疾病患者；（5）免疫功能、凝血机制障碍者。

1.2研究对象

本研究方案经医院医学伦理委员会审核批准后，选择2015年1月－2016年3月于我院接受MRA的患者100例作为研究对象，根据检查后是否应用黄葵胶囊分为观察组和对照组。其中，观察组患者52例，男性28例，女性24例；年龄21～70岁，平均年龄（46.0±5.9）岁；行脑血管造影检查的患者24例，椎动脉造影检查15例，心血管造影检查11例，其他2例；肾功能正常的患者25例，合并轻度肾功能不全的12例，中度肾功能不全的8例，重度肾功能不全的7例。对照组患者48例，男性25例，女性23例；年龄22～68岁，平均年龄（45.3±7.9）岁；行脑血管造影检查的患者23例，椎动脉造影检查12例，心血管造影检查10例，其他3例；肾功能正常的患者21例，合并轻度肾功能不全的12例，中度肾功能不全的7例，重度肾功能不全的8例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3方法

1.3.1检查方法所有患者均采用西门子公司生产的Avantol 1.5T和MagnitonC1型0.35 MRI扫描仪进行检查，所用造影剂为钆喷酸葡胺注射液[Gd-DTPA，北京北陆药业有限公司，批准文号：国药准字H10860001，规格：15 ml∶7.04 g（以钆喷酸双葡甲胺计）]或钆贝葡胺注射液（商品名：莫迪司，意大利Bracco Imaging S.P.A，注册证号：国药准字J20150033，规格：20 ml），根据诊断要求其造影剂的使用剂量为0.2～0.6 mg/kg。技师检查前需再次核对并询问患者是否为过敏体质、有无甲状腺功能亢进、甲状腺肿和严重心血管疾病等，若存在上述高危因素应避免或谨慎进行MRA检查。

1.3.2监护方法检查前，护士应向患者详细讲解MRA检查的必要性及其注意事项，并预先向患者描述MRA易出现的不良反应类型、体征和表现；检查过程中需对患者进行全程监护，一旦发生不良反应应积极应对，并根据患者并发症的严重程度进行相应处理，在并发症处理过程中和处理后及时向患者及其家属解释说明；检查后要求护理人员密切监护患者体征变化，观察并记录患者血液、尿液等实验室检查结果及其并发症发生情况。

1.3.3防治措施对照组患者检查后未采取任何并发症防治措施，仅接受原发性疾病的对症治疗；观察组患者则于检查结束当日在接受原发性疾病对症治疗的基础上服用黄葵胶囊（江苏苏中药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字Z19990040，规格：0.5 g/粒）2.5 g，tid，连续服用14 d。

1.4观察指标

分别于检查前及检查后14 d对患者进行相关指标检查，主要包括肾功能指标[血清尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）水平和内生肌酐清除率（Ccr）]、血脂[血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C）]水平、纤维化指标[血清层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原肽（PC-Ⅲ）和透明质酸（HA）水平]、血清和尿液结缔组织生长因子（CTGF）水平、血清和尿液血管紧张素（Ang）Ⅱ水平、炎性因子[超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素（IL）-6]水平。观察并记录两组患者肾源性系统纤维化的发生情况和服药期间不良反应的发生情况。

1.5统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计、分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者检查前后肾功能指标比较

检查前，两组患者血清BUN、Scr水平和Ccr比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。检查后14 d，观察组患者血清BUN、Scr水平和Ccr与检查前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者血清BUN和Scr水平显著升高，Ccr显著降低，与检查前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；且对照组患者血清BUN、Scr和Ccr水平较观察组患者变化更为显著，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者检查前后血清BUN、Scr水平和Ccr比较见表1。

表1　两组患者检查前后血清BUN、Scr水平和Ccr比较（±s）Tab 1　Comparison of BUN，Scr and Ccr levels between 2 groups before and after examination（±s）

注：与检查前比较，＊P＜0.05；与观察组比较，#P＜0.05Note：vs.before examination，＊P＜0.05；vs.observation group，#P＜0.05

Ccr，ml/min 12．09±5．93 12．15±4．25 12．01±4．29 10．12±5．35＊#组别观察组n 52对照组48时期检查前检查后检查前检查后BUN，mmol/L 16．88±7．67 16．53±6．12 16．59±5．29 19．42±7．36＊#Scr，mmol/L 503．43±211．25 514．53±209．53 500．39±207．51 604．10±263．53＊#

2.2两组患者检查前后血脂水平比较

检查前后，两组患者TG、TC、LDL-C和HDL-C水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者检查前后血脂水平比较见表2。

表2　两组患者检查前后血脂水平比较（±s ，mmol/L）Tab 2　Comparison of blood lipid levels between 2 groups before and after examination（±s ，mmol/L）

组别观察组n 52对照组48时期检查前检查后检查前检查后TG 1．38±0．41 1．40±0．56 1．27±0．61 1．48±0．72 TC 4．25±1．05 4．34±1．19 4．19±1．25 4．72±1．52 LDL-C 3．09±1．12 3．11±1．09 3．10±1．23 3．55±1．29 HDL-C 1．23±0．94 1．20±0．55 1．20±0．78 1．09±0．42

2.3两组患者检查前后纤维化指标比较

检查前，两组患者LN、PC-Ⅲ和HA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。检查后14 d，观察组患者LN、PC-Ⅲ和HA水平与检查前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者LN、PC-Ⅲ和HA水平显著升高，且显著高于观察组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者检查前后纤维化指标比较见表3。

2.4两组患者检查前后血清、尿液CTGF和AngⅡ水平比较

检查前，两组患者血清、尿液CTGF和AngⅡ水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。检查后14 d，观察组患者血清、尿液CTGF和AngⅡ水平与检查前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者血清、尿液CTGF和AngⅡ水平均显著升高，且显著高于观察组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者检查前后血清、尿液CTGF和AngⅡ水平比较见表4。

表3　两组患者检查前后纤维化指标比较（±s）Tab 3　Comparison of serum fibrosis indexes between 2 groups before and after examination（±s）

注：与检查前比较，＊P＜0.05；与观察组比较，#P＜0.05Note：vs.before examination，＊P＜0.05；vs.observation group，#P＜0.05

HA，ng/ml 162．53±94．36 163．46±78．92 162．77±91．42 188．43±102．64＊#组别观察组n 52对照组48时期检查前检查后检查前检查后LN，ng/ml 116．46±35．40 115．27±30．62 116．95±32．63 124．33±29．85＊#PC-Ⅲ，μg/ml 142．70±50．43 143．99±52．15 143．08±45．74 156．25±49．87＊#

表4　两组患者检查前后血清、尿液CTGF和AngⅡ水平比较（±s）Tab 4　Comparison of the levels of CTGF and AngⅡin serum and urine between 2 groups before and after examination（±s）

注：与检查前比较，＊P＜0.05；与观察组比较，#P＜0.05Note：vs.before examination，＊P＜0.05；vs.observation group，#P＜0.05

尿液AngII，ng/ml 91．25±14．32 91．33±12．87 91．08±13．91 101．25±15．82＊#组别观察组n 52对照组48时期检查前检查后检查前检查后血清CTGF，ng/L 103．25±11．27 104．03±10．93 104．07±10．95 108．12±11．59＊#尿液CTGF，μg/ml 40．22±5．31 40．97±5．09 39．89±4．70 45．52±4．86＊#血清AngII，ng/L 70．21±11．97 70．59±10．59 70．50±10．52 78．36±12．38＊#

2.5两组患者检查前后血清炎性因子水平比较

检查前，两组患者血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。检查后14 d，两组患者血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平与检查前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。检查后14 d，对照组患者TNF-α和IL-6水平高于同期观察组，差异有统计学意义（P＜0.05）；但两者hc-CRP水平比较，，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者检查前后hs-CRP、TNF-α和IL-6水平比较见表5。

表5　两组患者检查前后hs-CRP、TNF-α和IL-6水平比较（±s）Tab 5　Comparison of hs-CRP，TNF-α and IL-6 between 2 groups before and after examination（±s）

注：与观察组比较，#P＜0.05Note：vs.observation group，#P＜0.05

IL-6，ng/L 15．78±3．12 15．07±3．08 15．70±3．51 16．14±4．83#组别观察组n 52对照组48时期检查前检查后检查前检查后hs-CRP，mg/L 9．15±1．25 9．25±1．09 9．05±1．52 9．95±1．51 TNF-α，ng/L 13．28±5．92 13．19±4．72 13．44±4．95 14．53±3．10#

2.6两组患者检查后肾源性系统纤维化的发生情况

检查后30 d内对两组患者进行随访调查，结果显示，对照组48例患者中，发生肾源性系统纤维化的有9例（18.75%），其中包括有重度肾功能不全患者8例，中度肾功能不全1例；观察组52例患者中，发生肾源性系统纤维化1例（1.92%），为重度肾功能不全患者。观察组患者肾源性系统纤维化的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2＝3.312，P＜0.05）。

2.7不良反应

两组患者服药期间均未见明显不良反应和不适症状发生。

3　讨论

2006年，临床首次提出含钆造影剂可能导致肾源性系统纤维化的发生。有研究显示，9例原发性肾功能障碍患者在使用钆造影剂进行MRA检查后，2～4周内有5例患者发生肾源性系统纤维化，其主要临床表现为下肢尤其是足部的皮肤变厚以及形成硬结，后逐步蔓延至全身各处[4]。临床试验已证实，使用钆造影剂进行MRA检查后，患者发生肾源性系统纤维化的风险明显升高[4]，表明钆造影剂的应用可能与患者肾功能的损伤和肾源性系统纤维化的发生存在直接影响。临床尚未明确含钆造影剂诱发肾源性系统纤维化的具体机制，但国内外学者普遍认为肾功能不全是导致其诱发肾源性系统纤维化的主要因素，且患者的肾功能越差则引发该不良反应的风险越高，这也间接表明钆造影剂的应用可能对患者的肾功能产生影响[5]。含钆造影剂是MRA中主要应用的造影剂种类，目前临床尚无可替代的造影剂品种，且缺乏有效的防治和处理措施。因此，临床主要通过检查后的密切监护来预防患者肾功能损伤和肾源性系统纤维化的发生[6]。相关研究表明，钆造影剂可对患者肾功能的影响主要体现为对肾实质和肾血管的损伤[7]。其体内代谢分析结果显示，三价钆离子可通过机体内离子的金属转移作用从螯合物中释放出来，游离的钆离子可导致组织和器官发生病变；同时，静脉注射钆造影剂本身也会对患者的血管内皮细胞产生影响，尤其是功能复杂的肾血管内皮细胞。

本研究预防性地应用了黄葵胶囊，其目的是为了减少钆造影剂对患者肾功能的影响和预防肾源性系统纤维化的发生。黄葵胶囊为中成药制剂，其主要成分为黄蜀葵花，是锦葵科秋葵属植物黄蜀葵的花朵。《嘉祐本草》中记载，黄蜀葵花具有清热除湿与消肿解毒的功效；而现代药理学研究显示，其主要化学成分黄蜀葵总黄酮在治疗口腔溃疡、关节炎、脑组织供血不良、心肌缺血和慢性肾小球肾炎等疾病中具有重要的应用价值，可减轻机体炎症反应和保护血管内皮细胞[8]。由于各种细胞因子、炎性因子和血脂水平等在肾源性系统纤维化进展中具有重要作用，故采用黄蜀葵花制剂可降低肾小球系膜增生，改善肾小管上皮细胞空泡病变，降低肾间质炎症细胞浸润，具有良好的肾功能保护与改善作用，可预防肾源性系统纤维化的发生[9]。本研究结果显示，观察组患者检查前后肾功能指标、血脂水平、纤维化指标、CTGF和AngⅡ水平、炎性因子水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；但对照组患者检查后肾功能指标、纤维化指标、血清和尿液CTGF水平、血清和尿液AngⅡ水平均较检查前发生明显变化，差异均有统计学意义（P＜0.05）；同时，对照组患者检查后血清BUN、Scr、LN、PC-Ⅲ、HA、TNF-α和IL-6水平、血清和尿液CTGF水平、血清和尿液AngⅡ水平均高于观察组，Ccr低于观察组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。此外，黄葵胶囊价格低廉，且检查后仅需连续服用2周，治疗成本较低，患者易于接受；患者在服用黄葵胶囊期间，并未发生任何不良反应，表明其安全性良好。

综上所述，黄葵胶囊可预防含钆造影剂诱导的肾源性系统纤维化的发生，在预防MRA检查后患者肾功能异常以及遏制肾脏纤维化中具有一定的临床应用价值。

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（编辑：张元媛）

Prevention Effect of Gadolinium Contrast Medium-induced Nephrogenic Systemic Fibrosis by Huangkui Capsules

ZHANG Yan，WANG Lin（Dept.of Emergency Medicine，the First Affiliated Hospital of Qiqihar Medical University，Heilongjiang Qiqihar 161041，China）

OBJECTIVE：To investigate the value of Huangkui capsules in preventing gadolinium contrast medium-induced nephrogenic systemic fibrosis.METHODS：100 patients receiving MRA in our hospital from Jan.2015 to Mar.2016 were selected and divided into control group（52 cases）and observation group（48 cases）according to whether patients

Huangkui capsules or not after examination.Both groups

Gd-DTPA injection or Gadobenate dimeglumnine injection 0.2-0.6 mg/kg；control group didn’t accept any treatment after MRA；on the day of MRA，observation group was given Huangkui capsule，2.5 g，tid，for 14 d.The renal function indexes，blood lipid levels，fibrosis indexes，the levels of CTGF and AngⅡin serum and urine，inflammatory factor levels，the occurrence of nephrogenic systemic fibrosis and ADR were compared between 2 groups before examination and 14 d after examination.RESULTS：Before examination，there was no statistical significance in renal function indexes，blood lipid levels，fibrosis indexes，the levels of CTGF and AngⅡ，inflammatory factor levels between 2 groups（P＞0.05）. There was statistical significance in renal function indexes，blood lipid levels，fibrosis indexes，the levels of CTGF and AngⅡ，inflammatory factor levels of observation group between 14 d after examination and before examination，without statistical significance（P＞0.05）.The levels of BUN，Scr，LN，PC-Ⅲand HA，serum and urine levels of CTGF and AngⅡwere significantly increased in control group，while Ccr level was decreased significantly；the changes of above indexes，TNF-α and IL-6 were more significant than observation group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in blood lipid and hs-CRP before and after examination（P＞0.05）.The incidence of nephrogenic systemic fibrosis in observation group（1.92%）was significantly lower than in control group（18.75%），with statistical significance（P＜0.05）.No ADR was found in 2 groups during treatment.CONCLUSIONS：Huangkui capsule can prevent gadolinium contrast medium-induced nephrogenic systemic fibrosis and renal function disorder after MRA to certain extent with good safety.

Huangkui capsules；Gadolinium contrast medium；MRA；Nephrogenic systemic fibrosis；Application value

R692；R445.2

1001-0408（2016）32-4561-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.32.32

＊主管护师。研究方向：循环内科护理及并发症观察与处理。电话：0452-6882931。E-mail：zhangyan271620@126.com

主任医师。研究方向：急诊医疗与院前急救。电话：0452-6882931。E-mail：105805008@qq.com

（2016-05-08

2016-07-18）