以反复脑梗死为首发症状的POEMS综合征1例报告并文献复习

王子高， 王冠群， 祖衡兵



以反复脑梗死为首发症状的POEMS综合征1例报告并文献复习

王子高， 王冠群， 祖衡兵

目的 探讨POEMS综合征伴发脑梗死的临床特点。方法 报道1例合并反复脑梗死的POEMS综合征病例，结合国内外文献对POEMS综合征合并脑梗死的临床表现、发病机制及治疗予以分析总结。结果 POEMS综合征伴发的脑梗死好发于中年人群，常在周围神经病变起病20 m后发生。以偏瘫为最常见的首发表现，梗死灶以大脑中动脉支配区为主，50%的患者存在颅内血管异常。骨髓浆细胞增殖与血小板增多可能参与脑梗死的发生，积极治疗原发病可降低脑梗死的复发率。结论 POEMS综合征是脑梗死的少见病因，原发病的治疗是预防脑梗死复发的重要手段。

POEMS 综合征； 脑梗死； 血管内皮生长因子

POEMS综合征又称Crow Fukase综合征，是一种由浆细胞异常增生导致的多系统损害性疾病，主要临床表现为多发性周围神经病(polyneuropathy)、脏器肿大(organomegaly)、内分泌病变(endocrinopathy)、单克隆球蛋白病(monoclonal gammopathy，M蛋白)以及皮肤改变(skin changes)[1]。脑梗死在POEMS综合征中并不多见，现报道1例以反复脑梗死为首发症状的POEMS综合征病例，并结合文献对POEMS综合征伴发脑梗死的临床特点、发病机制及治疗进行探讨，以提高对POEMS综合征合并脑梗死的认识。

1 临床资料

1.1 我院确诊的病例 男性，68岁。2013年3月20日患者无明显诱因下突发右侧肢体力弱，右手握力差，右足行走拖步。无右侧肢体麻木，无口齿不清，无饮水呛咳，无吞咽困难，无视物重影或视物不清，无头晕、头痛，无恶心、呕吐，无意识丧失，无肢体抽搐，无大小便失禁或潴留，无发热，无后颈部疼痛。发病前无头颈部外伤，无毒药物接触服用史。症状持续不缓解，门诊查体示右侧肢体轻瘫试验阳性，头部CT检查未见明显异常，拟“脑梗死”收入我院神经内科。患病以来精神可，胃纳可，睡眠好，大小便正常，体重无下降。

既往史：患者曾于2012年11月15日因突发右手乏力2 h就诊，右手持筷不稳，右手握力下降。头部MRI示左侧额叶及侧脑室旁新发脑梗死，头部MRA未见明显异常(见图1 A-C)。经治疗后右手肌力恢复正常，出院后口服阿司匹林 100 mg qd，阿托伐他汀20 mg qn。出院后1 m患者出现双侧足趾麻木不适，并逐步向踝部蔓延，且出现下肢浮肿。2013年1月4日患者因突发口齿不清1 h来院就诊。头部MRI示左侧额叶及尾状核头部新发脑梗死，MRA未见明显异常(见图1A’-C’)。1 w后患者口齿不清症状消失。出院后口服阿司匹林100 mg qd，氯吡格雷75 mg qd，阿托伐他汀20 mg qn。2013年2月起出现双手手指麻木。

入院查体：体温36.5 ℃，脉搏75次/分，呼吸16次/分，血压130/80 mmHg。神清，口齿清晰，对答切题。全身皮肤暗红伴散在色素沉着。双侧颈前、颌下、腋下及腹股沟淋巴结肿大。心、肺、腹未见异常。双下肢轻度凹陷性水肿。双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏。无眼震、复视。口角不歪，伸舌不偏，咽反射灵敏。左侧肢体近端肌力5级，远端肌力5-级，右侧肢体近端肌力5-级，远端肌力4级，四肢肌张力不高，腱反射(-)，病理征(-)。双手腕关节以下及双下肢踝关节以下针刺觉、触觉、振动觉及运动觉均减退。双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验稳准。Romberg征(+)。脑膜刺激征(-)。

实验室检查：血常规：血小板366×109/L(参考值：125～350×109/L)，余正常。甲状腺功能：促甲状腺素8.13 mU/L(参考值：0.27～4.2 mU/L)，余正常。睾酮1.46 ng/L(参考值：1.75～ 7.81 ng/L)，垂体泌乳素19.3 ng/ml(参考值：2.64～13.13 ng/ml)。免疫固定电泳：IgA λ轻链型M带阳性。血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)：1124.24 pg/ml(参考值：<60.8 pg/ml)。肝肾功能、电解质、血糖、血脂、凝血功能、自身抗体全体、肿瘤标志物、HIV抗体、RPR：均正常。

辅助检查：腹部B超：脾肿大。浅表淋巴结B超：双侧颈前、颌下、腋下及腹股沟淋巴结肿大。头部MRI：左侧额叶、侧脑室旁及基底节区新发脑梗死(见图1 A”-B”)。头部CTA：双侧大脑前、中、后动脉及其分支未见明显异常(见图1 C”)。肌电图：四肢被检肌可见纤颤波，部分肌运动单位动作电位宽大。神经传导速度检测示运动神经传导速度与感觉神经传导速度减慢，复合肌肉动作电位波幅与感觉神经动作电位波幅降低。骨髓穿刺：骨髓增生活跃，浆细胞占2.5%，形态略偏大。心脏超声、24 h动态心电图：均正常。

诊断及治疗：根据临床症状组合、实验室检查、神经电生理及影像学结果，该患者被诊断为POEMS 综合征合并脑梗死，予马法兰+强的松化疗：马法兰2 mg tid联合强的松20 mg tid，7 d为一疗程。每月进行一个疗程的化疗，6个疗程结束后患者肢体麻木及无力症状逐步改善，下肢水肿消退，血小板计数恢复正常，复查VEGF为 562.56 pg/ml，神经电生理检查提示神经传导速度、复合肌肉动作电位波幅与感觉神经动作电位波幅较前均有所增加。随访至今，无卒中事件再发。

1.2 文献检索方法及报告的病例 通过计算机检索中国知网、万方数据库、pubmed、web of science，收集POEMS合并缺血性卒中的病例报道文献，重复的文献予以剔除。结果共检索出文献19篇[2～20](见表1)。

2 讨 论

POEMS综合征是一种由潜在的浆细胞瘤引发的副肿瘤综合征，由Bardwick等于1980年首次提出并命名[21]。国外研究资料显示POEMS综合征发病率约为0.3/100 000[22]，我国尚缺乏该病流行病学数据。POEMS综合征的发病机制尚未完全阐明，目前认为炎性因子在其发病过程中起到重要作用。研究证实VEGF是与POEMS综合征疾病活动性关系最为密切的炎性因子，POEMS综合征患者血清、脑脊液及浆膜腔积液中VEGF含量均显著增高，且VEGF增高可解释周围神经损害、脏器肿大、皮肤血管瘤及水肿等多种症状[23]。Dispenzieri等研究发现以200 pg/ml为界值，VEGF增高诊断POEMS综合征的特异性为95%，敏感性为68%[24]。为此有学者提出VEGF是POEMS综合征发病的始动因素之一，但遗憾的是针对VEGF的靶向治疗研究结果却各家报道不一[25]。因此POEMS综合征确切的发病机制尚待进一步深入研究。

2014年Dispenzieri等提出了最新的POEMS综合征诊断标准[26]，包括5项主要标准和6项次要标准。主要标准：(1)多发性周围神经病；(2)M蛋白；(3)Castleman 病；(4)硬化性骨损害；(5)VEGF增高。次要标准：(1)脏器肿大(肝、脾、淋巴结肿大)；(2)细胞外体液潴留(水肿、浆膜腔积液、胸水)；(3)内分泌病变(肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺以及胰腺功能异常)；(4)皮肤改变(色素沉着、多毛症、球状血管瘤、多血症及发绀)；(5)视乳头水肿；(6)血小板增多。确定诊断需同时满足以下条件：主要标准中的(1)、(2)项，其余主要标准3项中的1项，外加次要标准的1项。

本例患者为老年男性，表现为反复缺血性卒中发作，神经影像学提示左侧大脑半球中动脉支配区多发性脑梗死，但患者颅内外血管检查未见左侧大脑中动脉或颈内动脉异常。且虽经积极的抗血小板聚集及调脂稳定斑块治疗，患者仍有缺血性卒中复发，故大动脉硬化性脑梗死依据不足。患者否认心脏病病史，心脏超声及动态心电图检查结果亦未找到可致心源性脑栓塞的证据。患者脑梗死的影像学改变与脑小血管病变特点亦不相符，为此我们考虑该患者可能存在脑梗死的少见病因。回顾病史我们发现患者近半年来有四肢末端麻木症状，入院后查体发现患者四肢末端深浅感觉减退伴肌力下降，且腱反射消失，提示存在周围神经损害，后被肌电图检查进一步证实。患者反复出现下肢浮肿，但却未找到心源性、肝源性或肾源性水肿的依据，下肢血管超声亦除外了静脉血栓形成可能。此外，患者还有显著的内分泌病变，包括糖代谢紊乱、性腺及甲状腺功能异常。B超显示多部位淋巴结肿大，脾脏轻度肿大。同时患者还伴有明显的皮肤改变。故本例患者存在多系统病变，脑梗死可能只是其临床表现之一。根据上述临床症候的组合，我们考虑患者是否存在POEMS综合征可能。随后对其进行了免疫固定电泳、血VEGF检测及骨髓穿刺，免疫固定电泳结果显示IgA λ轻链型M带阳性，VEGF含量显著增高，骨髓穿刺除外了多发性骨髓瘤可能。至此，本例患者同时满足POEMS综合征诊断主要标准中的(1)、(2)、(5)项，次要标准的(1)、(2)、(3)、(4)、(6)项，故可临床确诊为POEMS综合征。

A-B：2012年12月17日头部MRI示左侧额叶及侧脑室旁新发脑梗死；C：头部MRA未见颅内血管异常；A’-B’：2013年1月5日头部MRI示左侧额叶及尾状核头部新发脑梗死，C’：头部MRA未见颅内血管异常；A”-B”：2013年3月20日头部MRI提示左侧额叶、侧脑室旁新发脑梗死，C”：头部CTA未见颅内血管异常

图1 脑部影像学改变

注：-12*与-1*分别代表卒中发生在周围神经病变出现之前的12 m与1 m

既往研究发现POEMS综合征患者发生血管事件的风险显著增加，高达20%的POEMS综合征患者会出现血管事件，主要见于外周血管，脑血管意外在POEMS综合征中并不多见[26]。通过检索文献我们发现目前国内外报道的POEMS综合征合并缺血性卒中的病例共31例[2～20]，其中男性19例(61.3%)，平均发病年龄为49.5±5.1岁。29例患者先有明确的POEMS综合征病史，而后出现卒中发作，从周围神经病症状出现到卒中事件发生的平均时间间隔为(20.6±5.4) m。2例患者先有脑梗死发作，而后被证实存在POEMS综合征，从卒中发生到被证实存在POEMS综合征的时间间隔为分别12 m及1 m[18]。6例患者表现为复发性脑梗死[3，6，8，12，16]。脑梗死的首发症状以偏瘫最为多见(16例，51.6%)，其次为构音障碍(5例，16.1%)，2例患者以单眼盲为首发表现，且均因颈内动脉闭塞引起同侧眼动脉缺血所致[2，6]，昏迷起病仅见于1例报道[10]。脑梗死的部位以大脑中动脉支配区最为多见(28例，90.3%)。神经影像学检查发现17例(53%)患者存在脑血管异常，其中大脑中动脉异常11例(35.5%)，颈内动脉异常7例(22.6%)，大脑前动脉及大脑后动脉异常各1例，部分患者同时存在多支脑血管异常[12，20]。脑血管异常主要表现为动脉狭窄或动脉闭塞，2例患者甚至表现为动脉夹层[14]。值得注意的是Witoonpanich等还报道了1例患有POEMS综合征的青年男性，其逐步出现头痛伴视力下降，眼底检查发现视乳头水肿，最终证实为合并脑静脉窦血栓形成[27]，提示POEMS综合征不仅可引起脑动脉病变，脑静脉及静脉窦亦可受累。更有趣的是，在31例患者中有6例患者同时合并颅外血管异常，包括冠状动脉闭塞3例[3，7，17]、肠系膜上动脉闭塞2例[2，11]、肾动脉、锁骨下动脉及下肢动脉闭塞各1例[2，3，11]，有1例患者甚至还出现肺动脉栓塞[6]。这些研究结果提示POEMS综合征相关的血管病变为一系统性病变，颅内外动静脉均可被累及。本例患者为68岁男性，先有3次脑梗死发作，而最终被证实为POEMS综合征所致，从首次脑梗死发作到明确诊断为POEMS的时间间隔为4个月，这与Dacci等的报道相符合[18]。该患者脑梗死的首发症状分别为右上肢单瘫、构音障碍及右侧轻偏瘫。梗死灶主要分布于额叶皮质、侧脑室旁及尾状核，均属大脑中动脉支配区域，这些特点均与前述文献报道的相一致。

为探讨POEMS合并缺血性卒中的可能发病机制，Dupont等对合并缺血性卒中与不合并缺血性卒中的POEMS综合征患者的临床特点进行了对照研究[14]。该研究共纳入89例POEMS综合征患者，其中9例合并缺血性卒中，81例无缺血性卒中事件发生。结果发现两组患者在发病年龄、性别、Framingham卒中风险评分上无显著差异，周围神经病变、M蛋白、脏器肿大、内分泌病变以及皮肤改变的发生率亦无明显差异，炎性因子VEGF与白介素-6水平同样无显著差异，而骨髓浆细胞增殖比例与血小板计数在合并脑梗死组要显著高于不合并脑梗死组。因此研究者认为骨髓浆细胞增殖程度与血小板计数增多是POEMS综合征患者发生脑梗死的主要危险因素。虽然该研究样本量不大，但考虑到POEMS合并缺血性卒中不多见，到目前为止该研究仍然是关于POEMS综合征合并缺血性卒中的最大样本的对照研究，故其研究结果对认识POEMS合并缺血性卒中仍有重要价值。此外，Kang等曾报道了3例POEMS 综合征合并脑梗死的患者，其纤维蛋白原含量均显著增高[7]，国内也有相似的报道[16，19]。考虑到纤维蛋白原增加是缺血性脑卒中发生的独立危险因素，因此研究者认为高纤维蛋白原血症可能也参与了POEMS综合征伴发脑梗死的发病过程。

由于POEMS综合征致缺血性卒中的发病机制尚未明确，故对合并缺血性卒中事件的POEMS综合征患者如何进行二级预防还是个未知数。有研究尝试使用抗栓治疗，包括阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集治疗，华法林或低分子肝素抗凝治疗，但疗效并不确切，部分患者仍有缺血性卒中的复发[8，16]。与此相符，本例患者在首次出现脑梗死后使用阿司匹林抗血小板聚集以及他汀类药物稳定斑块治疗，2 m后卒中复发，遂加用氯吡格雷强化抗血小板聚集治疗，但在2 m后患者再次出现了脑梗死。而在针对POEMS综合征进行化疗后，患者未再有卒中的复发，这与Dupont等人的研究结果相一致。Dupont等研究发现9例合并脑梗死的POEMS综合征患者在进行了原发病的治疗后，平均随访38 m，均未出现卒中的复发[14]。因此我们推测对POEMS综合征伴发的脑梗死，原发病的治疗可能是预防卒中复发的最重要手段，但尚需大样本的随机对照研究进一步证实。

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Recurrent cerebral infarction in POEMS syndrome：a case report and literature review

WANG Zigao，WANG Guanqun，ZU Hengbing.

(Department of Neurology，Jinshsan Hospital，Fudan University，Shanghai 201508，China)

Objective To investigate the clinical features of cerebral infarction associated with POEMS syndrome. Methods A patient with recurrent ischemic stroke associated with POEMS syndrome was reported. The clinical characteristics，pathogenesis and treatments of ischemic stroke associated with POEMS syndrome were reviewed. Results Ischemic stroke occurred mainly 20 months later than the onset of peripheral neuropathy symptoms in POEMS syndrome，with hemiplegia as the most common symptom at onset. Areas supplied by middle cerebral artery were affected most frequently. Intracranial arteriopathy was found in nearly 50% of the patients. Plasma cell hyperplasia in bone marrow and thrombocytosis were involved in the pathogenesis of ischemic stroke in POEMS syndrome. Recurrence rate of cerebral infarction decreased after successful treatment of the underlying condition. Conclusion Cerebral infarction is a severe complication of POEMS syndrome. Treatment of the syndrome may be the best approach to lower the risk of ischemic stroke in these patients.

POEMS syndrome； Cerebral infarction； Vascular endothelial growth factor

1003-2754(2016)03-0256-06

2015-09-10；

2015-12-28

(复旦大学附属金山医院神经内科，上海 201508)

祖衡兵，E-mail：hbzyy@hotmail.com

R743.3

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