钆对比剂在动态增强磁共振成像中的应用

陈仲良，江治民，刘 洁，章玉凤，张遇乐，蔡 亮，刘 聪潮州市人民医院放射科，广东 潮州 521011

综述

钆对比剂在动态增强磁共振成像中的应用

陈仲良，江治民，刘 洁，章玉凤，张遇乐，蔡 亮，刘 聪
潮州市人民医院放射科，广东 潮州 521011

恶性肿瘤发病率近年来逐渐上升，成为引起死亡的首要原因之一。发展特异性强，敏感度高的影像诊断手段，对肿瘤的早期发现、早期治疗具有重要意义。动态增强磁共振成像（DCE-MRI）是通过静脉注射小分子顺磁性对比剂无创地评价组织血流灌注、渗透性等血管特性的功能性成像方法，目前主要应用于诊断及鉴别诊断全身多系统良恶性病变、动态监测肿瘤放化疗治疗效果、评估肿瘤抗血管生成治疗的疗效等方面。在本研究中作者主要对钆对比剂在DCE-MRI中的应用和前景作一综述。

钆对比剂；磁共振成像；动态增强

动态增强磁共振成像（DCE-MRI）是一种反映组织微循环血流灌注情况的MR检查方法，通过使用小分子顺磁性对比剂静脉团注，无创地评价组织血流灌注、血管密度、完整性及渗透性等血管特性的功能性成像方法，目前主要应用于全身良恶性肿瘤的诊断及鉴别诊断、肿瘤放化疗后的疗效评估、评估肿瘤抗血管生成治疗的疗效等方面［1］。而临床上最常用的顺磁性对比剂就是钆对比剂（GBCA）。GBCA最具潜力的应用之一就是DCE-MRI。在本研究中作者主要对GBCA在DCE-MRI中的应用和前景作一综述。

1　DCE-MRI的技术原理

DCE-MRI采用快速T1WI序列对病变进行多期扫描，通过连续采集静脉注射对比剂后的三期图像，综合分析对比剂进入和排出肿瘤的动力学过程，建立药代动力学模型，其信号增强的程度反映了器官或组织的物理及生理特性，包括组织灌注、毛细血管表面积、毛细血管通透性、血管外-细胞外间隙（EES）等特性，分析内容广度远胜于只反映固定时间点增强的普通对比增强MRI，得到临床的普遍重视及认可［2］。Hillman等［3］将DCE-MRI应用在KCI-18人肾细胞癌模型研究的化疗方案选择中，结果显示每天给予舒尼替尼20 mg/kg可使肿瘤血管正常化，导致肿瘤灌注增加，该研究证实了DCE-MRI能够为给药方案的选取提供帮助。

2　DCE-MRI的数据分析及模型选择

现阶段用于DCE-MRI数据分析的方法主要包括半定量和定量两种。

半定量分析不采用任何药代动力学模型，依据时间-信号强度曲线计算出感兴趣组织或病变的半定量参数，如强化开始时间、动态强化曲线的平均和初始上升斜率、最大强化率、达峰时间、曲线最大上升斜率等［4］。20世纪90年代开始使用半定量分析方法，在提高肿瘤诊断的敏感度、良恶性肿瘤的鉴别、肿瘤分级等方面均有较好的应用价值［5］。然而，半定量分析的结果受不同的采集方法和受检个体的影响，使得患者间和不同研究间的结果难以直接比较。

定量分析则是以多种药物动力学模型为基础，通过量化肿瘤组织血供与EES之间的对比剂交换，评价组织灌注和血管内皮细胞完整性的分析方法，定量分析可计算局部GBCA浓度，更好地提高不同研究结果的可比性［6］。第一代DCE-MRI模型出现在20世纪90年代，由Larsson等［7-8］提出，多称之为Tofts模型，因其算法成熟、应用简单而成为目前应用最为广泛的模型。Tofts模型定量参数主要包括:EES间容积转移常数Ktrans（min-1），提示内皮细胞的完整性和血管的渗透性；细胞外间隙容积分数（Ve）反映兴趣区组织坏死及组织细胞化程度；组织间隙-血浆速率常数Kep（min-1），理论上Kep=Ktrans/Ve，表明Ktrans、Ve值的影响因素（如微血管通透性、渗漏到EES间的GBCA的量、血管内外的渗透压等）都会对Kep值造成影响。另外，对Ktrans、Ve的分析需要已知的动脉输入函数（AIF），以排除参数受对比剂注射流率及患者血流状态的影响［9］。Tofts模型尽管使用广泛，但局限性也不少，例如它对血管化程度较低的组织的微血管环境的评价较为准确，而对于血供丰富的组织的评价则存在偏差。目前，药代动力学模型从单参数至4个参数均有多种选择，在DCE-MRI的临床研究中，应结合病变的组织类型、病理改变和图像质量综合分析选择合适的药代动力学模型［10］。

3　GBCA的动力学

常规的对比增强磁共振成像是通过对比剂注射后获取的单幅肿瘤增强图像，内面包含了有诊断价值的定位及异常形态学信息［5］，但看不到组织的生物学状态信息。相反，DCE-MR通过快速静脉注射低相对分子质量钆对比剂之后重复的快速扫描，获取随时间变化的信号强度改变的数据，反应肿瘤灌注、血管通透性及血管外细胞外间隙体积等参数。因此，DCE-MR不仅获得病灶的形态学变化，还可以得到其生理学改变，更重要的是，这个可使量化在每一个体素的基础上达到毫米级［11］。

GBCA在快速团注后可迅速渗出到EES（除脑、睾丸和视网膜等组织以外），GBCA的渗出速度由血流灌注、微血管表面积、微血管渗透性三者共同决定。肿瘤在增强扫描时，首过剂量通常会有12%～45%的造影剂渗透到细胞外间隙［12］，之后对比剂将会在组织间隙自由扩散直到分布全身，经肾脏排泄后血管内对比剂浓度低于细胞间隙，这时对比剂会经血管壁重新进入血管。Ktrans值可反映GBCA跨内皮转运的情况。Schnell等［13］研究发现，当到达组织的GBCA剂量不足时，血流灌注情况是决定对比剂动力学的主要因素，这时Ktrans接近于每单位血容量中的组织血流量。而对于血供极差的肿瘤坏死区，尽管其本身微血管的渗透性很高，但Ktrans值却很低。Wedam等［14］报道，当组织高灌注时，GBCA向EES的转运并不能使血管内对比剂的浓度明显下降（如发生在纤维化组织或正常脑组织内），此时血管壁外的转运将是影响对比剂动力学的主要因素。当微血管渗透性增高时，GBCA的回渗速度也升高，导致其排泄速度加快。在扩散缓慢的组织，例如纤维化组织、脑组织或坏死组织中，GBCA清除时间减慢。某些肿瘤，如胆管癌和乳腺癌，持续延迟强化也是由于类似的原因。T1WI或T2WI的信号改变的机制不一样［15］。

4　GBCA在DCE-MRI的临床应用

4.1应用GBCA的T2*WI及临床应用

T2*WI是应用SE或GRE-EPI序列，应用其对磁场的不均匀性非常敏感的特性，测定GBCA首过时的T2信号改变。T2信号的下降程度取决于GBCA的血管浓度、微血管的大小及密度。血容量在没有GBCA再循环和漏出的前提下可通过时间敏感曲线积分获得，通过设置γ变量函数将信号强度-时间曲线转变为对比剂浓度-时间曲线，并消除对比剂的再循环效应［16-17］。

既往许多研究提示［18-20］，通过注入GBCA，进行T2WI检查，对肝癌、乳腺癌和脑肿瘤等的诊断及鉴别诊断具有重要作用，如可出现T2信号减弱等表现。Ichikawa等［18］根据平面回波MRI特征性的信号强度变化队肝转移瘤、肝血管瘤及肝细胞癌进行区分，结果显示，肝血管瘤和肝细胞癌的T2信号强度有非常明显的下降，但两者持续时间不一样，肝细胞癌的持续时间较短，或许是因为肝血管瘤与肝癌的血池容量大小及清除速度不同所致。Kuhl［19］及Kvistad等［20］研究乳腺病变，发现乳腺癌T2信号强度显著下降，而纤维腺瘤的T2信号变化不明显，提示可根据相对特异的T2WI信号特征对乳腺癌和纤维腺瘤进行区分。另外，对于侵袭性乳腺癌与纤维腺瘤的组织病理学研究显示两者的毛细血管密度有重叠，但两者的毛细血管分布不同，乳腺癌的微血管分布具有明显的区域性差别，肿瘤中心的血管较周围区域少，但是，纤维腺瘤的微血管分布较均匀，因此病灶内的T2效应可能与肿瘤的MVD计数热点有关［19-20］。

4.2应用GBCA的T1WI及临床应用

DCE-MRI T1WI可应用于乳腺及骨骼肌肉系统良、恶性病变的诊断及鉴别，通过观察信号强度-时间曲线发现恶性肿瘤多早期强化且峰值高，而良性病变增强缓慢且峰值低。但也有研究发现乳腺良、恶性病变的增强曲线有部分重叠。此外，DCE-MRI T1WI对妇产科恶性病变和膀胱及前列腺癌的分级也很有价值。

抗肿瘤血管生成靶向药物能够抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）信号转导通路，作用于内皮细胞或周围基质细胞释放的血管生成因子，从而促使肿瘤血管正常化，是近年肿瘤靶向治疗的热点。DCE-MRI的定量指标可以准确评估抗肿瘤血管生成靶向药物对肿瘤微血管通透性的抑制情况和肿瘤血管正常化的改善情况。Knopp等［21］报道乳腺肿瘤血管渗透性与组织VEGF的表达密切相关。DCE-MRI T1WI在评估抗血管生成治疗的疗效方面很有价值，Reiners等［22］研究表明，使用VEGF抗体治疗组大鼠强化程度较对照组明显减弱。DCE-MRI T1WI还可以监测对膀胱癌和乳腺癌等的化疗及其他治疗方法的疗效。

4.3不同GBCA在DCE-MRI应用中的差异

不同分子结构的GBCA在DCE-MRI扫描中的结果也存在差异，Ibrahim等［23］研究发现非离子型GBCA钆特醇比离子型GBCA钆喷酸葡胺在椎间盘内的强化更明显，主要原因是带电的钆喷酸葡胺在椎间盘内扩散会受限，非离子型的钆特醇扩散会更快［24-25］。另外对比剂分子的大小也会影响DCE-MRI扫描的结果，由于DCE-MRI扫描中获取的是血管壁的通透性信息，因此在通过血管壁的时候相对分子质量小的GBCA将会更容易，会更灵敏的反应毛细血管壁通透性的变化。

5　DCE-MRI的发展前景

总之，DCE-MRI是一种很有发展潜力的成像技术，其功能更加完善，可以为临床提供更深层次的信息。肿瘤的功能性成像是一个功能非常强大的工具，可用来评估肿瘤的生理学状态并指导治疗及预后［26-27］。GBCA在DCE-MRI成像过程中发挥重要的作用，它可以让肿瘤内部微循环状态及血管壁的通透性在磁共振下里表露无遗，但是许多研究也证实了不同类型的对比剂、对比剂的注射方案也会对DCE-MRI的扫描造成影响，在扫描应该注意这点，不能因为对比剂的因素而影响了扫描结果。随着功能性肿瘤影像学技术的应用，其在肿瘤研究中的应用将会更为频繁。鉴于肿瘤灌注与肿瘤氧合及药物转运密切相关，使用DCE-MRI可以非常便捷及明确地获得肿瘤的基本信息是非常有价值，目前使用1.5T磁共振扫描仪即可让临床成功实现定量DCE-MRI技术，并为临床鉴别诊断提供非常有价值的参考，指导临床制定治疗方案，在预后评估方面DCE-MRI更是发挥其跟踪作用，对于放化疗的效果评价也是将来的一个重要工具。

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2016-04-06

陈仲良，副主任医师，E-mail:cchya19602@163.com