Gd-EOB-DTPA在肝细胞癌分子影像研究中的价值

陈婕， 宋彬



·普美显增强MRI专题·

Gd-EOB-DTPA在肝细胞癌分子影像研究中的价值

陈婕， 宋彬

肝细胞肝癌为世界第5大常见恶性肿瘤，其发病率高，中晚期患者预后较差，改善患者预后主要依靠早期正确诊断。Gd-EOB-DTPA是一种新型肝细胞特异性钆对比剂，具有动态期及肝胆特异期双相增强功能，其肝胆期通过正常肝细胞对对比剂的摄取使得病灶呈相对低信号，从而易于病灶的检出和诊断，提高早期HCC检出和诊断符合率。但研究发现依然有5%～15%的HCC在Gd-EOB-DTPA肝胆特异期表现为异常等或高信号。OATP、MRP以及HNF3β、HNF4α等为目前已知与Gd-EOB-DTPA肝胆期表现密切相关的蛋白通道和基因。通过对Gd-EOB-DTPA肝胆期信号特点进行分析，可间接获得OATP-MRP蛋白通道及相关基因表达情况，对HCC生物学行为进行预测，进而用于指导临床实践。

肝细胞肝癌； Gd-EOB-DTPA； 蛋白通道； 基因表达； 分子影像学

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上第5大常见恶性肿瘤，居肿瘤相关死亡的第3位[1]。虽然目前HCC的诊疗水平已有显著提高[2]，但患者预后依然较差，5年总体生存率不足50%[3]。早期诊断HCC可显著提高患者预后[3]，但早期HCC影像学表现不典型，常规影像学检查的诊断敏感度及特异度较低[4]。钆塞酸二钠(gadolinium ethoxybenzyl diethylen-etriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)是一种新型肝细胞特异性钆对比剂。Meta分析显示，无论是针对小肝癌还是肝硬化背景的肝细胞癌，Gd-EOB-DTPA增强MRI的诊断敏感度和特异度均较高[5]。对于动态期表现为乏血供的临界病灶(高级别异型增生结节及早期肝癌)，Gd-EOB-DTPA的肝胆期特异性低信号对HCC具有独特的预测价值[6-8]。

Gd-EOB-DTPA具有动态期及肝胆期双相增强功能，经静脉注射后到达肝脏，快速渗透过肝内毛细血管网而分布于细胞外间隙，并迅速达到平衡状态，可作为非特异性细胞外间隙对比剂，获得病变的血流动力学信息。约50%的Gd-EOB-DTPA由正常功能的肝细胞通过细胞膜表面的转运蛋白摄取从而进行肝胆特异期(以下简称肝胆期)成像。肝胆期持续至静脉注射Gd-EOB-DTPA后2 h，最大信号强度在注射对比剂后20 min获得。肝细胞摄取Gd-EOB-DTPA后，依赖肝细胞膜上的排出转运蛋白以非代谢的形式经胆道排泄。在肝胆特异期成像中，具有正常功能的肝细胞实质因为摄取对比剂而呈明显强化，正常功能肝细胞减少或缺失、肝细胞功能减退的病变部位强化减低，从而有助于病灶的检出和诊断[9]。虽然大多数HCC于肝胆期呈低信号，但研究表明有5%～15%的HCC在肝胆期表现为等或高信号[10-11]。关于此现象，有学者陆续对Gd-EOB-DTPA肝胆期表现的分子病理机制进行了探索，并相继提出了一些细胞学机制。现将与Gd-EOB-DTPA肝胆期成像相关的主要蛋白通道、基因表达及其临床意义综述如下。

蛋白通道

1.有机阴离子转运多肽

早期研究显示，与周围正常肝组织相比，60%的HCC中有机阴离子转运多肽8(organic anion transporting polypeptide 8/1B3，OATP8/1B3)的表达在蛋白和mRNA水平均有所降低，OATP-C的表达未见明显下降[12]。OATP8是一种位于肝细胞膜血窦面的摄取转运蛋白，可进行肝脏胆盐转运、物质代谢和药物转入[13]。OATP8的低表达使肝脏中的毒物不能及时有效地经肝细胞摄取排除，在肝细胞癌的发生过程中起一定作用。

大量研究表明，HCC中OATP8的表达水平决定了细胞对Gd-EOB-DTPA的摄取[10，14-15]。Leonhardt等[16]采用经稳定转染的293人胚胎肾细胞评价Gd-EOB-DTPA对OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1以及钠-牛磺胆酸盐共转运多肽(Na+/tauk NTCP)的亲和性，发现Gd-EOB-DTPA是肝细胞特异性表达的OATP1B1、OATP1B3和NTCP的底物。Narita等[14]回顾性分析了22例行Gd-EOB-DTPA增强扫描患者的影像学和病理结果，发现有Gd-EOB-DTPA摄取的HCC中OATP1B3的表达明显高于无Gd-EOB-DTPA摄取的HCC。临床研究发现，OATP8的表达水平与Gd-EOB-DTPA增强扫描肝胆期组织信号强度呈显著正相关。Kitao等[10]采用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)技术亦证实在四种有机阴离子转运多肽(OATP-A、OATP-B、OATP-C、OATP8)中，OATP8在肝胆期高信号HCC中的表达水平显著高于低信号HCC，且肝胆期强化程度与OATP8的表达水平呈正相关。

多项研究显示，OATP8的表达水平与HCC的分化程度密切相关。Kitao等[11]通过比较不同分化程度的肝结节，发现由低分化增生结节到高分化HCC的过程中，OATP8的表达水平逐渐下降。HCC中降低的OATP8表达水平导致绝大多数HCC肝胆期表现为低信号。Kimura等[17]则通过直接比较不同分化程度的HCC中OATP8的表达水平，认为低分化HCC中OATP8的表达水平明显低于高分化HCC，且肿瘤分化程度与OATP8表达水平之间显著相关。基于该结论，多个研究报道了HCC肝胆期信号强度与肿瘤分化程度之间存在显著负相关关系[18-19]。

2.多耐药相关蛋白

另一种研究较多的与Gd-EOB-DTPA相关的蛋白通道是多耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)，包括MRP1、MRP2、MRP3等，特别是MRP2。在肝细胞中，MRP2只存在于细胞膜的毛细胆管面，MRP3主要位于细胞膜血窦面，而MRP1在细胞膜毛细胆管面和血窦面均有分布[20]。MRP2的功能主要是分解各种内源性、外源性物质及其衍生物，包括药物和毒素，并将其由细胞内排出至胆道[21]。MRP的异常表达，使得肝细胞内的毒素不能及时有效清除，也可能是导致肝细胞癌发生的诱导因素。Tsuda等[22]通过动物实验认为肝硬化组织由于细胞结构的改变(包括胆小管增生扩大和微绒毛生长)，导致MRP2表达增加。Tsuda等[23]通过动物实验分析了肝细胞癌变过程中各转运蛋白的变化，认为MRP2的表达首先在肝硬化和不典型增生结节中增加，然后在早期HCC发展至中分化HCC的过程中逐渐降低。关于肝细胞癌变过程中各MRP的具体变化还需进一步研究探索。

动物实验证实，正常肝组织中MRP2为肝细胞排出Gd-EOB-DTPA的主要转运蛋白[24]。MRP2的底物大多为有机阴离子，Gd-EOB-DTPA正好作为一种有机阴离子可经MRP2排出。Tsuda等[22]通过动物实验证实肝硬化组织由于胆小管增生扩大和微绒毛生长等结构改变，导致MRP2表达增加，促进对比剂的排出，使肝胆期信号降低。但有研究显示MRP2表达水平与Gd-EOB-DTPA肝胆期信号强度无明显相关[25-26]。研究者同时还发现，在肝胆期表现为高信号的HCC中，Gd-EOB-DTPA的排出转运蛋白不是MRP2，而主要为MRP3，且MRP3的表达与肝胆期强化程度呈正相关[26]。推测MRP2的功能随着HCC中小胆管数量的减少而下降，MRP3的功能相应增强，经MRP3排出的Gd-EOB-DTPA可能通过肝细胞的再吸收导致HCC的异常高信号。

关于MRP2表达水平与HCC分化程度之间的联系，目前研究尚无定论。Tsuda等[23]通过动物实验认为，MRP2的表达水平随着HCC分化程度增加而增加。Kimura等[27]通过分析21例患者临床资料，认为MRP2表达水平与HCC分化程度之间无明显联系。具体结论还需大样本临床试验进一步验证。

3.Gd-EOB-DTPA的代谢及肝胆期信号

目前研究倾向于认为肝胆期信号主要取决于Gd-EOB-DTPA的摄取[19]，但其排泄也随着排出转运蛋白的改变影响着肝胆期信号。此外，肝细胞中OATP与MRP的协同表达模式和位置也影响着Gd-EOB-DTPA增强MRI肝胆期信号。Tsuboyama等[18]回顾性分析27例富血供HCC的影像学和病理学结果，发现在伴有OATP1B1/-1B3表达时，MRP2表达降低或仅假腺体胞膜面表达增加，病灶强化程度均较高；而在仅有胆小管面MRP2高表达时，无论OATP1B1/-1B3是否表达，结节强化程度均明显降低。因此推测，当OATP不(低)表达时，细胞因不摄取(或很少摄取)Gd-EOB-DTPA而表现为低信号。当存在OATP表达时，增强表现视MRP2的表达情况而定，如果MRP2低表达，细胞摄取并累积Gd-EOB-DTPA而呈高信号；若表达增加的MRP2位于假腺体上，对比剂无法排泄进入胆管，积聚于HCC内使其呈等或高信号；若增加的MRP2表达主要位于细胞膜的胆小管面，Gd-EOB-DTPA摄取后迅速排泄至胆道内，肿瘤呈相对低信号。

基因表达

1.肝细胞核因子3β

肝细胞核因子3β(hepatocyte nuclear factor 3β，HNF3β)是调节肝脏内基因特异性表达的一种转录因子，在转录水平对肝细胞分化和代谢过程中起重要的调控作用。研究发现，与周围正常肝组织相比，70%的HCC中HNF3β表达有所升高，且与OATP8的mRNA和蛋白表达水平呈负相关[12]。体外实验进一步证实，当采用HNF3β和OATP8基因共转染Huh7人肝癌细胞后，OATP8启动子的活性有70%被抑制[28]。因此，目前认为HCC中高表达的HNF3β主要通过抑制OATP8的转录，下调OATP8的表达水平，从而减少细胞对Gd-EOB-DTPA的摄取，导致HCC肝胆期呈相对低信号。Yamamoto等[29]利用cDNA微阵列技术比较了胚胎干细胞诱导分化的肝细胞与成熟肝细胞基因表达差异，发现HNF3β的表达水平亦与细胞分化程度密切相关。

2.肝细胞核因子4α与叉头蛋白M1

Yamashita等[30]研究了8个在OATP8高表达的HCC中显著激活的转录因子(HNF4A,NFLA,NR3C1,NR1I3,ESR1,NR1H3,MLXIPL和NFE2L2)，其中肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α,HNF4α)差异最显著。HNF4α由HNF4A基因编码，该转录因子在肝脏的发育和肝细胞功能调节方面发挥重要作用。在OATP8低表达的HCC中，仅叉头蛋白M1(forkhead box protein M1,FOXM1)基因表达显著上调。FOXM1转录因子通常在肝脏再生和肝细胞癌变的过程中被激活[31]。研究者将肝胆期不同信号强度的HCC组织接种在NOD/SCID小鼠皮下，经EOB-MRI扫描发现，HNF4α高表达的HCC依然保留对Gd-EOB-DTPA的摄取功能。对能摄取Gd-EOB-DTPA的HCC细胞进行HNF4A基因敲除，发现甲胎蛋白和FOXM1水平明显上升，OATP8表达下降，肿瘤出现形态学改变，侵袭性增加，同时伴随Gd-EOB-DTPA的摄取功能降低甚至消失。由此提示，HNF4α在维持肿瘤细胞正常肝功能、低侵袭性和对Gd-EOB-DTPA的摄取功能方面具有重要作用[30]。

3.β-连环蛋白突变

研究显示，30%～40%的HCC存在CTNNB1基因的激活突变[32]。CTNNB1基因编码β-连环蛋白，对Wnt信号通路进行传导。β-连环蛋白基因突变不仅促进肿瘤生成，同时也促进胆汁生成，与无突变的HCC相比，其预后相对较好[33]。Sekine等[34]发现HCC中OATP8的表达水平与CTNNB1突变存在密切联系，无CTNNB1突变的HCC中OATP8的表达水平显著下降，而CTNNB1突变的HCC中OATP8的表达水平与正常肝组织相当。近期研究显示，有β-连环蛋白突变的HCC分化程度相对较高，同时，在Gd-EOB-DTPA增强MRI肝胆期，存在β-连环蛋白突变的HCC强化程度明显高于无突变的HCC[35]。此外，编码MRP2的ABCC2转录因子在CTNNB1突变的肿瘤中表达也有所增加。

以上研究为利用Gd-EOB-DTPA在影像学水平评估HCC恶性程度提供了理论基础。还有研究发现，Gd-EOB-DTPA肝胆期表现也可用于对HCC患者预后的评估。表达角蛋白19(Keratin 19, K19)或上皮细胞粘附分子(Epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)的HCC通常具有更强的侵袭性，对放化疗更加耐受，预后较差[36]。研究表明，分泌肿瘤干细胞标志物(K19、CD133、EpCAM等)的HCC在Gd-EOB-DTPA肝胆期的信号强度明显低于无肿瘤干细胞标志物表达的HCC[37]。Choi等[38]认为由于K19阳性肿瘤肝胆期信号低于K19阴性肿瘤，Gd-EOB-DTPA增强MRI可用于鉴别K19阳性和K19阴性HCC，这与近期研究认为肝胆期低信号HCC的预后比高信号HCC差的结论相一致[39-40]。此外，由于负责Gd-EOB-DTPA排泄的OATP-MRP通道同时也负责多种化疗药物的转运，因此有望通过Gd-EOB-DTPA肝胆期表现来辅助患者治疗方案的选择[41]。

综上所述，由于OATP、MRP和HNF3β等蛋白通道和转录因子的表达能从分子水平提供肝细胞癌恶性程度的信息，而OATP、MRP的表达又与Gd-EOB-DTPA代谢之间存在密切联系，肝胆期表现可反映OATP和MRP的表达情况。因此，采用Gd-EOB-DTPA成像对OATP-MRP通道及相应基因表达情况进行评估，从而推断肝细胞癌恶性程度等相关生物学信息，进而用于指导治疗方案的选择和对预后的评估，是目前肝细胞癌分子影像研究的热点。基于以上研究成果和联系，目前一些研究正致力于系统性地探索肝细胞癌分子水平的病理评价指标与肿瘤恶性程度以及Gd-EOB-DTPA增强MRI肝胆期表现之间的关系，希望能够建立起分子病理指标-恶性程度-肝胆期表现之间的联系，并通过HCC肝胆期强化表现直接预测肿瘤恶性程度和预后，为患者提供更优化、完善的医疗决策。

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610041成都，四川大学华西医院放射科

陈婕(1991-)，女，四川遂宁人，硕士研究生，主要从事腹部影像诊断工作。

宋彬，E-mail: cjr.songbin@vip.163.com

国家自然科学基金资助项目(81171338；81471658)

R735.7； R445.2

A

1000-0313(2016)01-0040-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.01.010

2015-10-23

2015-11-30)