MUC1和MUC2在胃癌患者中的表达及其研究进展*

文　荣， 周成江， 贾彦彬

(包头医学院，内蒙古包头 014060)



MUC1和MUC2在胃癌患者中的表达及其研究进展*

文荣， 周成江， 贾彦彬

(包头医学院，内蒙古包头 014060)

[摘要]Mucin黏蛋白主要存在于胃肠道、乳腺、胰腺上皮细胞中，是由杯状细胞合成分泌的大分子糖蛋白，对自身组织上皮的更新分化、癌症的发生与转移等过程均有一定的影响。研究提示，一些Mucin黏蛋白的变化可以反映胃上皮细胞病变的情况，且Mucin黏蛋白标记物有助于对胃癌的生物学行为及潜在的分子机制进行更深入的研究。本文就Mucin黏蛋白在胃癌患者癌组织中的表达情况及其研究进展作一综述，阐述MUC 1、MUC 2黏蛋白在胃癌中表达的变化，为提高胃癌患者的诊治效果及生存质量提供参考。

[关键词]MUC 1；MUC 2；胃癌；肿瘤标记

Mucin，即黏蛋白，由一条主干肽链和糖链构成，其中50 %～80 %的成分由糖链构成。Mucin是由自身组织上皮细胞合成及分泌，并在胃肠道、乳腺、胰腺等细胞表面广泛分布及表达的高分子量的糖蛋白[1,2]。研究显示，它在上皮细胞的更新与分化、维持上皮细胞的完整性和癌的发生与转移等过程中发挥着重要作用。近年来，随着人黏蛋白的成功分离以及特异性抗体的研究，发现了Mucin黏蛋白呈组织特异性表达，Mucin家族部分成员，如MUC 1可作为肿瘤相关抗原已经应用于肿瘤的免疫治疗和肿瘤标志物。本文通过对黏蛋白MUC 1和MUC 2在胃癌患者癌组织中的表达情况及其研究进展作一综述，旨在为提高胃癌患者的诊治效果及生存质量提供参考。

1Mucin黏蛋白的分类及其特征表现

目前，已被确定的黏蛋白有19种，如MUC 1、2、3、4，MUC 5AC，MUC 5B，MUC 6、8、9、12等。Mucin黏蛋白有两种类型：一种为分泌型黏蛋白，包括MUC 2、MUC 6，MUC 5AC，MUC 5B等，另一种为膜结合型黏蛋白，有MUC 1、MUC 3A、MUC 3B、MUC 4、MUC 12、MUC 17等。前者主要以胶体形式表达于黏膜表面，后者主要以跨膜形式在上皮细胞的表层存在并表现出来[3]。其共同表现为：(1)由不同数量的重复序列构成；(2)氮基酸重复序列中丝氨酸和羟丁氨酸密集；(3)有RNA复合表达的存在[4]。

2MUC 1与MUC 2黏蛋白的发现

MUC 1、MUC 2黏蛋白是Mucin中最主要的两种蛋白，目前已有较多相关报道。MUC 1黏蛋白是于妊娠患者18周后在其结肠中克隆时发现的[5]，是一类最早被克隆的跨膜黏蛋白，其表达产物可影响癌细胞的黏附力、免疫作用及预后发展。MUC 2黏蛋白是学者Gum于1989年克隆时发现的，MUC 2黏蛋白作为分泌型糖蛋白，是正常杯状细胞均有的一种糖蛋白，主要以分泌的形式存在并分布在腺细胞表面或腺腔里，发挥其润滑及保护的功能。目前较多研究显示，Mucin在多种肿瘤中存在质和量的异常表达。

3MUC 1与MUC 2黏蛋白在胃癌患者中的表达

3.1MUC 1MUC 1是一种I型跨膜型黏蛋白，在正常胃黏膜中，上皮细胞可特异性地表达MUC 1黏蛋白。它在乳腺、卵巢、胰腺、胃肠等上皮细胞中呈极性表达，在正常组织中可以起到保护、黏附及介导细胞信号转导等作用。但在实体肿瘤中，几乎90 %以上的肿瘤均可表达MUC 1黏蛋白，并且在患者的外周血或肿瘤细胞中可检测到MUC 1，它的表达水平与肿瘤负荷相关。有研究通过免疫组织化学方法研究了中国重庆地区胃癌患者MUC 1黏蛋白表达情况，结果发现46例胃癌患者MUC 1黏蛋白在胃癌组织中的阳性表达率为63.04 %，胃癌前病变组织MUC 1黏蛋白阳性表达率为51.35 %。崔小强等[6]通过免疫组织化学方法检测了MUC 1黏蛋白在慢性浅表性胃炎癌变过程中的表达情况，结果显示，MUC 1黏蛋白在慢性浅表性胃炎、肠上皮化生胃黏膜、胃癌组织中的阳性表达率分别为93.33 %、86.67 %、79.17 %，研究结果与上述文献报道结果不同，原因可能与研究对象的饮食习惯、遗传因素、幽门螺旋菌感染及人群差异有关。Boltin等[7]利用原位杂交的方法研究癌前病变及胃癌组织中MUC 1黏蛋白的mRNA表达，结果显示MUC 1黏蛋白在癌前病变及胃癌的发生发展过程中呈现一种高表达状态。可见，MUC 1黏蛋白在肿瘤组织中多出现异常表达，它在炎症和肿瘤的进展中起着重要的作用。目前MUC 1黏蛋白已经被美国国家癌症研究所列为第二位最有应用价值的肿瘤相关抗原靶点[8,9]。

3.2MUC 2MUC 2是一种分泌型黏蛋白，由杯状细胞合成分泌，对黏膜上皮起着保护和润滑作用。它主要分布在结肠黏膜的杯状细胞，在正常胃黏膜中不表达，但在肠化的胃黏膜中可见表达[10]。有学者根据黏蛋白的表达将胃癌分为胃型和肠型两类，以进一步了解胃癌的组织学发生和胃癌的分化。研究指出，MUC 2黏蛋白可作为肠型胃癌的分子标志物，研究MUC 2黏蛋白在胃癌演变中的变化，对于胃癌发病的分子机制及胃癌病理分型的诊断有一定的辅助作用。黄文斌采用免疫组化法检测74例胃癌组织中MUC 2黏蛋白的表达，结果显示MUC 2黏蛋白在胃癌组织中的阳性表达率为51.4 %，阳性表达的癌细胞均以散在、灶状和弥漫的方式分布，不同个体的表达存在一定的差异，表明MUC 2黏蛋白和胃癌的发展相关。

另有研究显示，胃癌组织中MUC 2黏蛋白抗原的表达与癌细胞TNM分期关系密切，在Lauren分型的肠型胃癌中呈强阳性表达，相对而言，它在弥漫型胃癌中无表达或表达过少，提示MUC 2黏蛋白的表达会在某种程度上影响肠型胃癌患者的预后恢复，且两者呈现一定的相关性。Shiratsu等[11]采用RT-PCR法检测 T1期胃癌患者淋巴结中的MUC 2黏蛋白的表达，结果显示，MUC 2黏蛋白在 T1期胃癌患者中过多的表达，而且MUC 2黏蛋白的阳性淋巴结表达有微转移现象，提示MUC 2黏蛋白可作为淋巴结微转移的敏感标志物。推测它可能发生的过程为：Mucin黏蛋白的性质是由自身可变的重复序列作用下的糖基化所决定的，糖基化的程度可在一定程度上影响黏膜作用的正常发挥[12]。

4小结与展望

胃癌的发生及发展是一个综合因素影响下的较为复杂的过程，涉及到遗传、组织病理及生物学行为等多个领域[13]。已有研究证实胃癌的病理分型会影响患者的治疗效果、生存时间及预后[14]，但由于个体差异及胃癌表现的多样性及差异性，针对肿瘤的病理类型较难给出一个清晰的判断标准。近期对Mucin报道及相关资料为胃癌患者的临床诊断提供了更为可靠的参考[15]。整体上看，MUC 1黏蛋白表达率在腺上皮表现为不典型增生、在胃癌发生发展的过程中有一定的下调趋势，MUC 2黏蛋白表现为上调趋势。

虽然Mucin差异表达可作为胃癌演变过程黏膜癌变的标志物，但目前仍缺乏统一的标准。因此，完善胃癌患者组织病理的分级标准以及发现Mucin相关黏蛋白标记在胃癌分型中的作用，对提高肿瘤的诊断正确率及Mucin黏蛋白新兴的免疫疗法的意义重大。MUC 1和MUC 2作为肿瘤标志物，诊断胃癌的潜力不可估量，但具体的表达调控机制及其在胃癌中的诊断价值仍需更深入的研究。

参考文献

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[2]Kupcinskas J,Wex T,Link A,et al.PSCA and MUC1 Gene Polymorphisms Are Linked with Gastric Cancer and Pre-malignant Gastric Conditions[J].Anticancer Res,2014,34(12):7167-7175.

[3]Domori K,Nishikura K,Ajioka Y,et al.Mucin phenotype expression of gastric neuroendocrine neoplasms:analysis of histopathology and carcinogenesis[J].Gastric Cancer,2014,17(2):263-272.

[4]Kim JY,Park do Y,Kim GH,et al.Does clear cell carcinoma of stomach exist? Clinicopathological and prognostic significance of clear cell changes in gastric adenocarcinomas[J].Histopathology,2014,65(1):90-99.

[5]Li Q,Wang F,Liu G,et al.Impact of MUC 1 knockdown on the phenotypic characteristics of the human hepatocellular carcinoma cell line SMMC-7721[J].Oncol Rep,2014,31(6),2811-2819.

[6]崔小强,姜曼,董全江,等.不同类型胃黏膜中MUC1黏蛋白和MUC2黏蛋白的表达[J].世界华人消化杂志,2013,21(29):3112-3118.

[7]Boltin D,Niv Y.Mucins in Gastric Cancer-An Update[J].Gastrointest Dig Syst,2013,3(123):15519.

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[9]Kim DH1,Shin N,Kim GH,et al.Mucin expression in gastric cancer ;reappraisal of its clinicopathologic and prognostic significance[J].Arch Pathol Lab Med, 2013,137(8):1047-1053.

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[11]Shiratsu K,Higuchi K,Nakayama J,et al.Loss of gastric gland mucin-specific O-glycan is associated with progression of differentiated-type adenocarcinoma of the stomach[J].Cancer Sci,2014,105(1):126-133.

[12]Lin D,Li G,Qin L,et al.Preparation,characterization and uptake of PEG-coated, muco-inert nanoparticles in HGC-27 cells, a mucin-producing,gastric-cancer cell line[J].Biomed Nanotechnol,2013,9(12):2017-2023.

[13]Zhang B,Hao GY,Gao F,et al.Lack of association of common polymorphisms in MUC1 gene with H.pylori infection and non-cardia gastric cancer risk in a Chinese population[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(12):7355-7358.

[14]Nishimura R,Mukaisho K,Yamamoto H,et al.Precursor-derived versus de-novo carcinogenesis depends on lineage-specific mucin phenotypes of intramucosal gland-forming gastric neoplasms[J].Histopathology,2013,63(5):616-629.

[15]Saeki N,Sakamoto H,Yoshida T,et al.Mucin 1 gene (MUC1) and gastric-cancer susceptibility[J].Int J Mol Sci,2014,15(5):7958-7973.

*基金项目：内蒙古科技计划项目(20110501)

通讯作者：贾彦彬

(收稿日期：2015-05-15)