2型糖尿病脑改变的f MRI研究进展

孙倩，于瀛综述 胡玉川，崔光彬审校



2型糖尿病脑改变的f MRI研究进展

孙倩，于瀛综述 胡玉川，崔光彬审校

【摘要】糖尿病为常见代谢性疾病，2型糖尿病（T2 DM）患者易罹患认知功能障碍，甚至可进展为痴呆，但T2 DM脑部变化特征及发病机制尚未完全阐明。神经影像学为T2 DM患者认知功能障碍的发病及进展提供了重要线索，随着MRI技术的进步，扩散张量成像（DTI）、灌注加权成像（PWI）及血氧水平依赖（BOLD）成像等功能磁共振成像（f MRI）广泛应用于T2 DM脑病的研究。本文对T2 DM相关脑结构、血流及功能改变的f MRI研究进展进行综述。

【关键词】糖尿病，2型；糖尿病并发症；功能磁共振成像；脑微结构；脑血流

作者单位：710038 西安，第四军医大学唐都医院放射科

近年来，糖尿病发病率不断攀升，已成为全球面临的严重问题。2013年国际糖尿病联盟（International diabetes federation，IDF）公布糖尿病的全球患病人数为3 .82亿，预计到2035年，该数字将增至5 .92亿［1］。中国的糖尿病发病率为11 .6 %，患病人数超过1亿，占全世界糖尿病患病人数的1／3，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2 DM）高达95 %［2］。

糖尿病是认知功能障碍的独立危险因素［3］。T2 DM患者发生痴呆的风险是正常人群的1 .5～2 .5倍，早在单纯空腹血糖升高或糖耐量受损时，即可出现认知功能减退，并随着病程的进展，认知减退愈加显著，甚至发展为痴呆［4］。目前对于痴呆的临床治疗效果甚微，而早期诊断并及时有效干预T2 DM患者合并认知功能障碍对降低痴呆的发生率具有重要意义。然而，T2 DM伴认知功能障碍的病理生理机制目前尚未完全阐明。近年来，大量的研究应用MRI新技术来探讨T2 DM的脑结构、血流及功能改变。本文对T2 DM伴认知功能障碍的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，f MRI）研究进展进行综述。

T2 DM相关脑内病变

1 .脑萎缩

研究显示T2 DM患者全脑体积减小［5，6］，随着病程进展，脑萎缩加快，甚至可达正常老年人脑萎缩速度的3倍［6］。此外，T2 DM还可造成局部脑萎缩，多累及颞叶［7，8］。T2 DM患者脑萎缩与轻度认知功能障碍有关，表现为记忆力、注意力、执行能力减低以及信息处理速度下降［9］。内侧颞叶尤其是海马的萎缩，被认为是神经退行性变的标志，在阿尔兹海默病中尤其显著，这可能是T2 DM患者易向痴呆转化的神经机制之一。

在MRI中评估脑萎缩的常用方法有视觉分级法和自动分割法。视觉分级较主观，对操作者依赖性强；自动分割法相对客观准确，其中基于体素的形态学测量（voxel-based m orpho metry，VBM）是全自动的形态学测量方法，可以定量评估脑灰质、白质病变。值得注意的是，多数研究只对头颅大小或颅内体积进行校正，很少对全脑容量进行校正，因此无法评估海马萎缩占全脑萎缩的比例。近期一项对海马体积和全脑体积进行校正的研究发现，T2 DM相关认知功能下降与海马萎缩不存在相关性［5］。因此，T2 DM相关认知功能减低与海马萎缩之间的关系有待进一步研究。

2.脑白质病变

深部脑白质主要由大脑中动脉的滋养动脉供血，侧枝循环少，对缺血较敏感，此部位损伤易导致认知功能障碍［10］。研究表明，T2 DM组的脑白质病变体积大于未患糖尿病组，其原因可能与高血糖状态下的大脑微血管病变导致脑白质缺血变性及脱髓鞘改变有关［11］。同时，T2 DM常伴随血管危险因素，如胰岛素抵抗、高血压、肥胖等，这些因素也被证实与脑白质损害有关，当校正了其他心血管危险因素后，T2 DM和脑白质损害无显著相关性［5］。相关研究发现，T2 DM显著加速了脑白质损害的进程［6］，糖尿病病程越长，腔隙性脑梗死和脑白质病变的比例越高，且罹患轻度认知功能障碍的比例越高［12］。然而，亦有研究证实T2 DM对脑白质损害无明显促进作用［13］。

3.腔隙性脑梗死

T2 DM与腔隙性脑梗死之间存在显著相关性［14］，是腔隙性脑梗死和脑白质损害的主要病因之一。腔隙性脑梗死是常见的脑小血管病，是深部脑白质及脑干穿通动脉病变所致的缺血性梗死，基底节区和脑干是神经纤维束走行的重要通路，因此发病后约1／3患者出现认知功能障碍，11 %～23 %进展为痴呆［15，16］。

4.脑微出血

脑微出血是脑内微小血管病变导致的脑实质亚临床损害，其病理改变是微小血管周围的含铁血黄素沉积及微量出血。据报道，脑微出血在平均（68 .5±6 .3）岁的人群中的发生率约为10 .2 %，而在T2 DM人群中的检出率高达37 .26 %，且常为多发，说明T2 DM导致脑微出血病变的发生率更高，且微血管损伤更广泛。研究显示T2 DM患者脑微出血的病灶数目与蒙特利尔认知评估量表（m ontreal cognitive assessment，MoCA）评分呈负相关，即病灶数目越多，MoCA评分越低，认知功能损害越严重［17］。同时，脑微出血加重了T2 DM患者记忆力等认知功能的损害程度［18］。另外，脑微出血与脑白质损害、腔隙性梗死间关系密切，且随着脑白质病变和腔隙性梗死程度的加重，脑微出血检出率明显提高［19-21］。

MRI新技术在T2 DM患者认知功能障碍中的应用

1.扩散张量成像

扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是基于水分子扩散的差异性来研究神经纤维的走向，通过各向异性分数（fractional anisotropy，FA）和平均扩散率（mean diffusivity，MD）等参数间接反映脑白质微结构的完整性［22］。FA代表水分子各向异性占整个扩散张量的比例；FA值越高，脑白质各向异性越强，组织排列越致密，完整性越好。MD值代表组织内水分子向不同方向扩散的速率和范围，反映细胞膜或髓鞘的完整性；MD值越高，表明水分子运动受限程度越小。相关研究显示，T2 DM患者部分脑区FA值减低［23，24］，伴或不伴MD值升高，以额叶和颞叶受累为著。而另一项研究却发现，T2 DM患者的胼胝体、左侧内囊前肢和左侧外囊最易受累［25］。

2 .灌注加权成像

T2 DM患者血糖控制不佳可导致血管病变，在中老年T2 DM患者中发病率约为正常人的2～5倍［26］。灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）通过静脉内注射对比剂，观察脑组织血流灌注信息。研究发现，T2 DM患者的脑血容量（cerebral blood volu me，CBV）和脑血流量（cerebral blood flow，CBF）均不同程度减低，对比剂平均通过时间（mean transit time，MTT）和达峰时间（time to peak，TTP）延长［27］。可能原因是：①T2 DM患者长期高血糖引起毛细血管基底膜增厚，继发管腔狭窄；②T2 DM患者常伴随脂质代谢紊乱造成血液粘稠度升高，血流缓慢，导致脑血流减少。Last等［28］应用动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）技术测量T2 DM患者局部脑血流改变的研究结果证实，大脑皮层和皮层下多个脑区血流量降低，以额、颞叶为著。同时，相关SPECT研究也证实，T2 DM患者全脑或部分脑区脑血流均有所降低，尤以颞叶、顶叶和海马区降低为著，甚至在T2 DM早期就可出现部分脑区血流量降低［29］，这些脑区脑血流降低与认知功能障碍相关。

3.血氧水平依赖功能磁共振成像

血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging，Bold-f MRI）是基于氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的磁敏感性不同，即脑活动时，引起局部血液中氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白比值改变，造成MR信号的改变，Bold-f MRI是最常用的f MRI技术，包括任务态f MRI和静息态f MRI。与任务态f MRI相比，静息态f MRI不需要设计复杂的任务，扫描简单易行，可操作性强。静息态f MRI主要包括功能连接（functional connectivity，FC）、局部一致性（regional ho m ogeneity，Re Ho）和低频振幅（am plitude of low frequency fluctuation，ALFF）方面的研究。

研究发现，T2 DM患者双侧海马和默认网络（default m ode network，DMN）出现广泛性FC降低，且FC降低程度与认知水平相关［30］。早在胰岛素抵抗增加和糖化血红蛋白升高时即可发现DMN的FC降低［31］。胰岛素抵抗是T2 DM的主要特征之一，T2 DM患者后扣带回与全脑FC的研究发现，后扣带回与右侧颞中回、左侧舌回等部位出现FC异常，且后扣带-右侧颞中回FC与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈负相关。后扣带-右侧颞中回FC异常可能对评估T2 DM患者的认知功能障碍起到了核心作用［30］。陈志晔等［32］研究显示，与正常对照组相比，不伴有认知功能障碍的T2 DM患者，双侧后扣带回与其他脑区间的FC无显著差异，且后扣带回的FC值与认知水平无显著相关性，提示后扣带回FC可能是T2 DM患者发生认知功能障碍的特征性改变。另一项结合DTI和静息态Bold-f MRI功能连接方法分析T2 DM认知功能障碍的神经生物学机制研究发现，T2 DM患者的扣带束和钩束完整性降低（FA值降低），后扣带回、梭状回和额中回FC异常，且后扣带-额中回FC异常与扣带束完整性降低有关［31］。

Re Ho是利用肯德尔和谐系数（the kandall coefficient of concordance，KCC）来计算时间序列内相邻体素间随时间变化的相似性。研究发现T2 DM患者枕叶和中央后回Re Ho值降低，且楔前叶和舌回Re Ho值降低能预测认知功能减退的程度。T2 DM患者的双侧楔前叶、右侧距状回、舌回和枕中回Re-Ho值降低，上述脑区主要分布于DMN和视觉网络，表明楔前叶网络和DMN局部神经元活动同步性减低，这种改变提示T2 DM患者存在认知功能障碍，同时左侧楔前叶Re Ho值与MoCA评分存在正相关［33］。由此可见，楔前叶Re Ho值改变可能是T2 DM患者发生认知功能障碍的特征性改变。另有研究证实，T2 DM早期尚未出现认知功能障碍患者的右侧丘脑、海马、嗅皮质及左侧壳核的Re Ho值显著降低，局部脑区神经功能协同性受损。T2 DM患者Re Ho值减低区主要位于皮层下结构和边缘叶，大脑皮层受累并不显著［32］。由此可见，随着认知功能障碍的进展，T2 DM患者Re Ho改变可能首先发生于皮层下，而后累及皮层。

ALFF是分析大脑运动皮层在低频波段（0 .01～0 .08 Hz）BOLD信号的低频振荡。研究发现，T2 DM患者额叶、颞叶、丘脑以及小脑后叶ALFF值降低，而视觉皮层ALFF值升高，且ALFF值升高与MoCA分数呈显著负相关［34］。T2 DM伴轻度认知功能障碍患者岛叶、楔前叶等DMN脑区的自发神经活动强度降低［35］，提示楔前叶在T2 DM患者神经功能自发性活动中起着重要作用。因此，静息态f MRI对T2 DM相关认知功能下降的神经生理学机制提供了重要科学证据。

综上所述，糖尿病起病隐匿，T2 DM与中枢神经退行性改变及血管性病变密切相关，血糖控制不佳易引发并加速认知功能障碍。f MRI技术可精准定量分析T2 DM患者脑血流、微结构以及脑功能的改变，联合应用多种f MRI技术综合分析大脑结构和功能特性将提供更加全面的信息。

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·图文讲座·

收稿日期：（2015-12-20 修回日期：2016-01-15）

基金项目：国家自然科学基金资助项目（81471636）

通讯作者：崔光彬，E-mail：cgbtd＠126 .co m

作者简介：孙倩（1990 -），女，陕西西安人，硕士研究生，主要从事糖尿病脑改变功能磁共振成像工作。

DOI：10 .13609／j.cnki.1000-0313 .2016 .02 .010

【中图分类号】R587 .1；R587 .2；R445 .2

【文献标识码】A

【文章编号】1000-0313（2016）02-0138-03