滥用药物体内代谢的研究进展

丁碧粉，邵　雷，张润生，梁　晨，张玉荣（1.上海师范大学生命与环境科学学院，上海 004；.中国医药工业研究总院上海医药工业研究院 创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海 00040；.上海市公安局物证鉴定中心 上海市现场物证重点实验室，上海 0008）

滥用药物体内代谢的研究进展

丁碧粉1，2，邵雷2，张润生3，梁晨3，张玉荣3
（1.上海师范大学生命与环境科学学院，上海 200234；2.中国医药工业研究总院上海医药工业研究院 创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海 200040；3.上海市公安局物证鉴定中心 上海市现场物证重点实验室，上海 200083）

毒品在体内尿苷二磷酸葡醛酸转移酶、细胞色素P450、羧酸酯酶、磺基转移酶、丁酰胆碱酯酶、儿茶酚-O-甲基转移酶和吗啡6-脱氢酶等代谢酶催化下，发生葡萄糖醛酸化、水解、氧化、磺酸化等多种反应，生成有活性或者无活性的代谢产物，然后经尿液、胆汁或者其他途径排出体外。不同毒品的代谢途径不同。本文介绍了近年来吗啡类、苯丙胺类、氯胺酮、大麻类和可卡因等毒品在人和动物体内的代谢研究，综述了这些毒品体内代谢的代谢部位、代谢酶、代谢产物及其生理活性的研究进展。

法医毒物学；毒品；综述［文献类型］；代谢

目前国际上主要流行的毒品种类包括吗啡类、苯丙胺类、氯胺酮、大麻类、可卡因等。这些毒品经口服、注射、烫吸、抽吸、鼻吸等方式摄入人体后，在不同部位的催化酶作用下迅速代谢、转化。结构相近的毒品往往具有共同的代谢途径，例如，在海洛因和可待因代谢为吗啡的过程中，需要特定的酶来催化，但吗啡的代谢则经过共同的途径。毒品代谢产生的中间产物往往具有很强的生理活性，可作为生物样本中毒品检测的标志物，本文综述了近年来人和动物体内毒品代谢的主要研究进展。

1　吗啡类

吗啡主要在肝中代谢，但是也有报道其在小肠、肺、中枢神经系统、皮肤组织、大脑和肾中的代谢，且大部分代谢产物都具有药理学活性［1］。吗啡在肝中主要经尿苷二磷酸葡醛酸转移酶（UDP-glucuronosyl transferases，UGT）催化生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸化产物，通过胆汁和尿液排出体外。60%的吗啡在UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10、UGT2A1和UGT2B7的作用下转变成吗啡-3-葡糖苷酸（morphine-3-glucuronide，M3G），约10%的吗啡在UGT2B7作用下形成吗啡-6-葡糖苷酸（morphine-6-glucuronide，M6G）［2］，也有文献［3］报道UGT1A1和UGT1A8在体外催化M6G的形成。另有少于1%的吗啡转变成吗啡-3，6-二葡糖苷酸（morphine-3，6-diglucuronide，M-3，6-G）。吗啡使用者尿液中还发现吗啡-3-葡萄糖苷，吗啡的葡萄糖苷酸化和糖基化都由UGT2B7催化，可能是一个互补的途径［4］。Suleman等［5］在动物神经细胞和星形胶质细胞中发现UGT1A6 和UGT2B7存在，这表明，在中枢神经细胞可能发生吗啡的葡萄糖苷酸化。M6G是一个镇痛活性比吗啡高的阿片受体激动剂。M3G无阿片活性但具有使用吗啡镇痛时的副作用，如痛觉过敏、异常疼痛等。Knych等［6］通过给马静脉注射吗啡并观察马的行为、蹬蹄数以及肠胃活动，认为马体内的M3G代谢和神经兴奋的行为呈正相关。Handal等［7］发现M3G和吗啡处理的小鼠有多动症，认为吗啡葡糖苷酸代谢物在吗啡成瘾的发展中起一定的作用。Andersson等［8］发现在所有海洛因滥用者和吗啡使用者的尿液和血浆样品中都检出吗啡-3-硫酸盐（morphine-3-sulfate，M3S），但是其浓度远远低于M3G，仅从一名新生儿的血浆样品和一名海洛因滥用者的尿液中检出吗啡-6-硫酸盐（morphine-6-sulfate，M6S）。M6S形成速率较低，所以检出率低。但在体外肝细胞液提取物试验中，M3S和M6S形成速率相同。体外试验［9］证明，磺基转移酶（sulfotransferase，SULT）1A3是人体肝细胞中催化吗啡和羟吗啡酮硫化的主要酶，而SULT1A1则催化羟吗啡酮的硫化。除葡萄糖苷酸化和硫化外，吗啡的代谢途径还包括在肝吗啡6-脱氢酶作用下转变成吗啡酮、在细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）亚型CYP3A4 和CYP2C8作用下N-脱甲基成去甲基吗啡［10］。吗啡酮是吗啡次要的尿液代谢产物，但相关研究较少。体内吗啡的量一般为氢吗啡酮的7～25倍，氢吗啡酮的产生与吗啡浓度存在依赖关系，但是吗啡浓度高时，氢吗啡酮的含量可能饱和。

海洛因，又称双乙酰吗啡、二乙酰吗啡，在人类血浆中很不稳定，但比吗啡更容易通过血脑屏障。在血液中羧酸酯酶1（human liver carboxylesterase form 1，hCE-1）和羧酸酯酶 2（hCE-2）的水解作用下脱去第一个乙酰基形成6-单乙酰吗啡（6-AM），然后在hCE-2的作用下快速脱去第二个乙酰基形成吗啡［11］。Wyman等［12］研究发现海洛因在毒品滥用者体内分布不同，肝中游离吗啡浓度最高，其次是脑脊液和玻璃体液。6-AM是海洛因相对稳定的代谢产物，不由可待因、吗啡代谢产生，可用来区分海洛因和吗啡的摄入。摄入海洛因后，血液、汗液、大脑、细胞外液、胎粪中均能检出6-AM［13-15］。Guerrini等［16］研究人体大脑的六个区域，包括海马体、额叶、枕叶、基底核、延髓和脑桥，发现海洛因和代谢产物吗啡分布没有明显的差异。

可待因代谢主要发生在肝中，在肠道、大脑和中枢神经系统也有发生。肝中可待因的浓度也是最高，但血液、脑脊液以及玻璃体液中浓度相同［12］。可待因的代谢途径包括N-脱甲基、O-脱甲基和葡萄苷酸化。摄入可待因的0%～15%在CYP2D6作用下O-脱甲基形成吗啡，从而产生镇痛效果，然后进一步葡萄糖醛酸化为无活性的M3G和有活性的M6G。50%～70%的可待因在UGT2B7作用下代谢成可待因-6-葡糖苷酸（codeine-6-glucuronide，C6G）［3］，替代吗啡发挥镇痛作用。10%～15%的可待因在CYP3A4作用下N-脱甲基成去甲基可待因，血浆中另有一小部分去甲基可待因在CYP3A4的作用下O-脱甲基成去甲基吗啡。也有报道［17］发现口服可待因产生比吗啡具有更大镇痛活性的代谢产物氢可酮。Hutchinson等［18］研究证明氢可酮在CYP2D6和CYP3A4的作用下分别通过O-脱甲基和N-脱甲基的方式形成氢吗啡酮和去甲可待因酮。

2　苯丙胺类

甲基苯丙胺（methamphetamine，MAMP）和苯丙胺（amphetamine，AMP）均属作用较强的苯丙胺类中枢神经兴奋剂。MAMP主要在肝中进行生物转化，代谢方式主要是侧链水解，N-脱甲基形成苯丙胺，脱氨基转变为苯丙酮，再氧化为苯甲酸，最终可代谢为苯甲酸和马尿酸，以与葡萄糖醛酸、硫酸等结合的形式排出。其氧化过程依赖于肝微粒体内的CYP450混合功能氧化酶系统CYP2D6亚型，而结合过程则有葡萄糖醛酸转移酶、SULT参与。部分MAMP通过芳香族的羟基化作用代谢为对羟基甲基苯丙胺（p-hydroxyl methamphetamine，p-OHMA）［19］。

亚甲基双氧基甲基苯丙胺（methylenedioxy methamphetamine，MDMA）在肠道很容易被吸收，口服2h达到最大血浆浓度，主要通过N-脱烷基形成3，4-亚甲二氧基苯丙胺（3，4-methylendioxyamphetamine，MDA），以及O-脱甲基形成中间体3，4-二羟基苯丙胺（3，4-dihydroxyamphetamine，HHA）和3，4-二羟基甲基苯丙胺（3，4-dihydroxymethamphetamine，HHMA）。HHA和HHMA再经过O-甲基化形成4，羟基-3，甲基-甲基苯丙胺（4-hydroxy-3-methoxymethamphetamine，HMMA）和4，羟基-3，甲基-苯丙胺（4-hydroxy-3-methoxyamphetamine，HMA）。但约 65%的MDMA以原形从尿液排出体外。3，4-亚甲基双氧基乙基苯丙胺（3，4-methylenedioxyethylamphetamine，MDEA）通过N-脱乙基形成MDA和4-羟基-3，甲基-乙基苯丙胺（4-hydroxy-3-methoxyethylamphetamine，HMEA）。参与MDMA、MDA和MDEA代谢的酶有CYP2D6、CYP3A4以及儿茶酚-O-甲基转移酶，通过O-脱甲基、N-脱烷基和O-甲基化作用最终形成HMA。

Bartu等［20］研究两个静脉注射MAMP的哺乳期年轻女性，4h后在两者尿液均检测到大量的MAMP和少量的AMP，24h后在母乳分别检测到111和281μg/L 的MAMP、4和15 μg/L的AMP。Scheidweiler等［21］在研究MAMP和MDMA在野生型和转基因小鼠体内代谢和分布时，在小鼠血浆和大脑同时检测到MAMP 和MDMA以及他们各自的代谢产物AMP、p-OHMA 和MDA、HMMA、HMA。另外通过收集人体唾液也可以准确检测上述物质。

3　氯胺酮

氯胺酮（ketamine）是苯环己哌啶的衍生物，也是两种同分异构体S-氯胺酮（S-K）和R-氯胺酮（R-K）的消旋混合物，属N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。氯胺酮的代谢主要由肝CYP450催化，经肾排出体外。氯胺酮的半衰期在不同年龄的Sprague-Dawley鼠血液中差别较大，在幼鼠体内约2 h，但是在成年鼠体内约为13h［22］。Zhao等［23-24］确定CYP2B6是马体内氯胺酮和去甲氯胺酮 （norketamine，NK）的代谢酶。氯胺酮在肝的代谢分为两个阶段，第一阶段是借助于CYP450的氧化作用将杂环原子N-脱甲基形成NK，催化酶包括CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP2A6、CYP2D6和CYP2C9，NK进一步在CYP2B6 和CYP2A6羟基化作用下产生有活性的羟基去甲氯胺酮（hydroxynorketamine，HNK）。第二阶段通过和谷胱甘肽、氨基酸的结合形成一个易于排出体外的脱氢去甲氯胺酮（dehydronorketamine，DHNK）。N-脱甲基是人体内氯胺酮主要的代谢途径，通过这种途径代谢的氯胺酮占摄入总量的80%，约有5%通过氯胺酮在动物的肝、肾、肠和肺羟基化为羟基氯胺酮（hydroxyketamine，HK）［25］。研究［26］认为，前72h内尿中氯胺酮及其代谢物的排泄总量为注射量的26%。约10%～15%的氯胺酮以原形、其余80%以葡萄糖酸结合态的形式（即DHNK）经过肾和胆汁排出体外。有研究［23］从氯胺酮使用者的尿液和血浆中检出HK、HNK、DHNK，230min后发现9名患者中有4人的主要代谢产物是DHNK，3人是NK，2人是HNK。健康志愿者摄入50mg氯胺酮30min后，在血浆内分别检测到氯胺酮和去甲氯胺酮的同分异构体（R-K、S-K、R-NK和S-NK）［27］。Parkina等［28］收集了口服50mg氯胺酮的4名健康志愿者59、56、53和98d的头发，发现氯胺酮、NK和DHNK在4名志愿者头发的不同位置均有分布。

4　大麻类

大麻包括400多种化学物质，比如大麻酚（cannabinol，CBN）、大麻二酚（cannabidiol，CBD）等，但其主要有效化学成分是四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol，THC）。Jiang等［29］研究了CBD在人体肝微粒体的体外代谢，发现CBD的 6α羟基化主要由CYP3A4和CYP2C19催化，CBD的7α羟基化主要由CYP2C19来完成。人的肝微粒体中CYP2C9和CYP3A4分别为催化大麻素11位和8（7）位羟基化的主要酶，另外CYP3A4还催化Δ8-THC的7α和7β位的羟基化、Δ9-THC的9α和10α位的环氧化［30］。

Δ9-THC是摄入大麻后在使用者唾液发现的主要成分。Janicka等［31］研究发现在吸食大麻和被动吸食大麻者的唾液中均可检测到Δ9-THC，但是只有在吸食者的体内检测到四氢大麻酸。Poklis等［32］研究也发现被动吸入大麻的小鼠大脑中未检测到THCA，但是大脑中THC和11-羟基-Δ9-四氧大麻酚（11-hydroxy-Δ9-THC，11-OH-Δ9-THC）、大麻环萜酚（cannabichromene，CBC）和CBD的浓度和摄入的大麻中THC、CBC以及CBD的浓度成正比。THC是高脂溶性的化合物，主要分布在脂肪、肝、大脑和肾组织。人体内大部分的THC都是在肝CYP2C9作用下转变成主要代谢产物11-OH-Δ9-THC，通过尿液和粪便排出体外。

THC-COOH及其葡糖苷酸结合物是Δ9-THC在血浆主要的代谢产物，另外后者也是Δ9-THC在尿液的主要代谢产物。由于脂肪的储存作用，使葡糖苷酸结合物具有约30h的半衰期。药物动力学数据分析显示静脉注射THC在血浆的半衰期是30h，口服的半衰期是23h［33］。

5　可卡因

可卡因是由芽子碱的羧基甲醇酯和羟基苯甲酸酯构成的双酯型生物碱。可卡因有盐酸盐和游离碱两种常见化学形式。其盐酸盐是白色水溶性的晶体，可以通过鼻吸、吸食、肌肉注射和静脉注射来摄入。根据摄入的方式，可卡因可以吸附在黏膜和肠道。在酸性环境下，可卡因以离子的形式存在而不能通过细胞，而在碱性环境下，因为离子化程度降低而比较容易吸收。鼻吸法摄入的可卡因可快速通过鼻腔黏膜进入循环系统，而吸食法摄入的可卡因可迅速从肺进入血液，通过注射而摄入的可卡因快速进入血流从而立即产生立即强烈的作用。吸食60min或注射10～20min后，血浆可卡因即可达到最大浓度［34］。

可卡因在灵长目动物体内的主要代谢产物为苯甲酰酯或甲基酯水解生成芽子碱甲酯（ecgonine methyl ester，EME）和苯甲酰芽子碱（benzoylecgonine，BE）。BE是可卡因在尿液中主要的代谢产物，根据药物摄入方式的不同，尿液中的BE占摄入可卡因的13%～39%，没发生改变的可卡因原形占0.5%～1.8%，EME占13%～21%［35］。在头发样品中，可卡因的浓度比BE大。约1%～9%的可卡因最终以原形出现在尿液中，而且也可以从粪便和唾液中检出［34］。

人体可卡因的主要代谢酶是丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BChE）和两个羧酸酯酶 hCE-1、hCE-2［36］。其中，BChE催化苯甲酰酯的水解，hCE-1 和hCE-2分别催化甲基酯和苯甲酰酯的水解。BChE是血清中可卡因主要的水解酶［37］，Sun等［38-39］发现BChE突变体可以使血浆中可卡因的清除率提高20倍，并且完全清除可卡因在啮齿类动物上的多动症效应。约95%的可卡因在体内通过水解代谢，其余在肝CYP3A4的氧化作用下N-脱甲基形成与可卡因具有相似生理效果的去甲可卡因，这也是可卡因的第一步氧化反应［40］。去甲可卡因一部分通过hCE-1的催化作用水解为苯甲酯去甲可卡因（benzene ester norcocaine，BNE），另一部分在血浆中BChE作用下水解成去甲基芽子碱甲酯（norecgonine methyl ester，NorEME），在较大程度上增大了去甲可卡因在人体内的清除率。Srinivasan等［41］推测CYP1A、CYP2A、CYP3A和CYP2B参与N-羟基化去甲可卡因的形成。Smith等［42］研究发现可卡因代谢物在体内的最大浓度和可卡因剂量有关，而达到最大浓度的时间和可卡因剂量无关，摄入方式对代谢物的最大浓度和达到最大浓度的时间并没有显著影响。可卡因的其他代谢产物还包括在动物肝微粒体作用下产生的对羟基-可卡因（p-hydroxycocaine，PHOCOC）、间羟基-可卡因（m-hydroxycocaine，MHOCOC）、对羟基-苯甲酰爱康宁（p-hydroxybenzoylecgonine，PHOBE）和邻羟基-苯甲酰爱康宁（m-hydroxybenzoylecgonine，MHOBE）。Srinivasan［41］在怀孕的Sprague-Dawley小鼠体内发现可卡因的代谢产物PHOCOC、PHOBE和BE，芳香基团的羟基化是Sprague-Dawley小鼠体内可卡因代谢的主要途径，并且PHOBE的形成路线优于MHOBE。若在吸食可卡因的同时摄入乙醇，可卡因将和乙醇在肝羰基转移酶的作用下形成比可卡因活性更强的乙基苯甲酰芽子碱（可卡乙碱，cocaethylene，CE）［43］。

6　小　结

吗啡、海洛因、可待因、甲基苯丙胺、氯胺酮、可卡因等常见毒品进入体内后，在多种酶的参与下发生氧化、葡萄糖醛酸转移、O-脱甲基、N-脱甲基、羟基化等反应，主要代谢酶为肝的UGT和CYP450酶系，还包括SULT、hCE、吗啡6-脱氢酶、BChE、儿茶酚-O-甲基转移酶等。对毒品体内代谢途径的研究，可以进一步阐明毒品的体内作用机制，促进相关催化酶的发现和鉴定，可以明确不同个体间毒品代谢的差异，从而提供个性化的毒品戒断治疗和毒品代谢物的检测。毒品代谢途径的研究还可以明确毒品的代谢部位，并可能发现新的代谢标志物。

［1］ Okura T，Saito M，Nakanishi M，et al.Different distribution of morphine and morphine-6-glucuronide after intracerebroventricular injection in rats［J］.Br J Pharmacol，2003，140（1）：211-217.

［2］Hannam JA，Anderson BJ.Contribution of morphine and morphine-6-glucuronide to respiratory depression in a child［J］.Anaesth Intensive Care，2012，40（5）：867-870.

［3］ Thorn CF，Klein TE，Altman RB.Codeine and morphine pathway［J］.Pharmacogenet Genom，2009，19（7）：556-558.

［4］Chau N，Elliot DJ，Lewis BC，et al.Morphine glucuronidation and glucosidation represent complementary metabolic pathways that are both catalyzed by UDP-glucuronosyltransferase 2B7：kinetic，inhibition，and molecular modeling studies［J］.Pharmacol Exp Ther，2014，349（1）：126-137.

［5］Suleman FG，Abid A，Gradinaru D，et al.Identification of the uridine diphosphate glucuronosyltransferase isoform UGT1A6 in rat brain and in primary cultures of neurons and astrocytes［J］.Arch Biochem Biophys，1998，358（1）：63-67.

［6］Knych HK，Steffey EP，Mckemie DS.Preliminary pharmacokinetics of morphine and its major metabolitesfollowingintravenousadministrationoffour doses to horses［J］.J Vet Pharmacol Ther，2014，37（4）：374-381.

［7］Handal M，Ripel A，Skurtveit S，et al.Behavioural sensitization in mice induced by morphine-glucuronide metabolites［J］.Pharmacol Biochem Behav，2008，90（4）：578-585.

［8］Andersson M，Bjorkhem-Bergman L，Ekstrom L，et al.Detection of morphine-3-sulfate and morphine-6-sulfate in human urine and plasma，and formation in liver cytosol［J］.Pharmacol Res Perspect，2014，2（6）：1-8.

［9］Kurogi K，Chepak A，Hanrahan MT，et al.Sulfation of opioid drugs by human cytosolic sulfotransferases：metabolic labeling study and enzymatic analysis［J］. Eur J Pharm Sci，2014，62（1）：40-48.

［10］Hughesmm，Atayee RS，Best BM，et al.Observations on the metabolism of morphine to hydromorphone in pain patients［J］.Anal Toxicol，2012，36（4）：250-256.

［11］Karinen R，Andersen JM，Ripel A，et al.Determination of heroin and its main metabolites in small sample volumes of whole blood and brain tissue by reversed-phaseliquidchromatography-tandemmass spectrometry［J］.J Anal Toxicol，2009，33（1）：345-350.

［12］Wyman J，Bultman S.Postmortem Distribution of Heroin Metabolites in Femoral Blood，Liver，Cerebrospinal Fluid，and Vitreous Humor［J］.J Anal Toxicol，2004，28（1）：260-263.

［13］Con EJ，Hillsgrove MJ，Jenkins AJ，et al.Sweat testing for heroin，cocaine，and metabolites［J］.J Anal Toxicol，1994，18（1）：298-305.

［14］Goldberger BA，Cone EJ，Grant TM.Disposition of heroin and its metabolites in heroin-related deaths［J］. J Anal Toxicol，1994，18（1）：22-28.

［15］Salem MY，Rose SA，Murphy TP，et al.GC-MS determination of heroin metabolites in meconium：evaluation of four solid-phase extraction cartridges［J］. J Anal Toxicol，2001，25（1）：93-98.

［16］Guerrini K，Argo A，Borroni C，et al.Development and validation of a reliable method for studying the distribution pattern for opiates metabolites in brain［J］. J Pharm Biomed Anal，2013，73（1）：125-130.

［17］Oyler JM，Cone EJ，Joseph RE，et al.Identification of hydrocodone in human urine following controlled codeine administration［J］.J Anal Toxicol，2000，24（1）：530-535.

［18］Hutchinson MR，MenelaouA，Foster DJR，et al. CYP2D6 and CYP3A4 involvement in the primary oxidative metabolism of hydrocodone by human liver microsomes［J］.Br J Clin Pharmacol，2003，57（3）：287-297.

［19］ScheidweilerKB， HuestisMA.Avalidatedgas chromatographic-electron impact ionization mass spectrometric method for methylenedioxymethamphetamine （MDMA），methamphetamine and metabolites in oral fluid［J］.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2006，835（1-2）：90-99.

［20］Bartu A，Dusci LJ，Ilett KF.Transfer of methylamphetamine and amphetamine into breast milk following recreational use of methylamphetamine［J］.Br J Clin Pharmacol，2009，67（4）：455-459.

［21］Scheidweiler KB，Barnes AJ，Huestis MA.A validated gas chromatographic-electron impact ionization massspectrometricmethodformethamphetamine，methylenedioxymethamphetamine（MDMA），and metabolites in mouse plasma and brain［J］.J Chromatogr B，2008，876（2）：266-276.

［22］Veilleux-Lemieux D，Castel A，CarrierD，et al.Pharmacokinetics of ketamine and xylazine in young and old sprague-dawley rats［J］.J Am Assoc Lab Anim Sci，2013，52（5）：567-570.

［23］Zhao XC，Venkata SLV，Moaddel R，et al.Simultaneous population pharmacokinetic modelling of ketamine and three major metabolites in patients with treatment-resistant bipolar depression［J］.Br J Clin Pharmacol，2012，74（2）：304-314.

［24］Portmann S，Kwan HY，Theurillat R，et al.Enantioselective capillary electrophoresis for identification and characterization of human cytochrome P450 enzymes which metabolize ketamine and norketamine in vitro［J］.J Chromatogr A，2010，1217（51）：7942-7948.

［25］Mion G，Villevieille T.Ketamine pharmacology：an update（pharmacodynamics and molecular aspects，recent findings）［J］.CNS Neurosci Ther，2013，19（6）：370-380.

［26］Lin AYL，Lee WN，Wang XH.Ketamine and the metabolite norketamine：persistence and phototransformation toxicity in hospital wastewater and surface water［J］.Water Res，2014，53（1）：351-360.

［27］Yanagihara Y，Ohtani M，Kariya S，et al.Stereoselective high-performance liquid chromatographic determination of ketamine and its active metabolite，norketamine，in human plasma［J］.J Chromatogr B，2000，746（1）：227-231.

［28］Parkina MC，Longmoorea AM，Turfus SC，et al. Detection of ketamine and its metabolites in human hair using an integrated nanoflow liquid chromatography column and electrospray emitter fritted with a single porous 10 mum bead［J］.J Chromatogr A，2013，1277（1）：1-6.

［29］Jiang R，Yamaori S，Takeda S，et al.Identification of cytochrome P450 enzymes responsible for metabolism of cannabidiol by human liver microsomes［J］.Life Sci，2011，89（3）：165-170.

［30］Watanabe K，Yamaori S，Funahashi T，et al.Cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of tetrahydrocannabinols and cannabinol by human hepatic microsomes［J］.Life Sci，2007，80（1）：1415-1419.

［31］Janicka M，Kot-Wasik A，Namies＇nik J.Analytical proceduresfordeterminationofcocaineandits metabolites in biological samples［J］.Trac-Trend Anal Chem，2010，29（3）：209-224.

［32］Poklis JL，Thompson CC，Long KA，et al.Disposition ofcannabichromene，cannabidiol，andΔ9-tetrahydrocannabinolanditsmetabolitesinmouse brain following marijuana inhalation determined by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry［J］.J Anal Toxicol，2010，34（3）：516-520.

［33］Wall ME，Perez-Reyes M.The metabolism of delta9-tetrahydrocannabinolandrelatedcannabinoidsin man［J］.J Clin Pharmacol，1981，21（S8-9）：178-189.

［34］Giovanni DN，Marchetti D.Cocaine and its metabolites in the placenta：A systematic review of the literature［J］.Reprod Toxicol，2012，33（1）：1-14.

［35］Castiglioni S，Bagnati R，Melis M，et al.Identificationofcocaineanditsmetabolitesinurban wastewater and comparison with the human excretion profile in urine［J］.Water Res，2011，45（16）：5141-5150.

［36］Kamendulis LM，Brzezinski MR，Pinde EV，et al. Metabolism of cocaine and heroin is catalyzed by the same human liver carboxylesterases［J］.J Pharmacol Exp Ther，1996，279（2）：713-717.

［37］Zhan CG，Zheng F，Landry DW.Fundamental reaction mechanism for cocaine hydrolysis in human butyrylcholinesterase［J］.J Am Chem Soc，2003，125（9）：2462-2474.

［38］Sun H，Pang YP，Lockridge O，et al.Re-engineering butyrylcholinesterase as a cocaine hydrolase［J］. Mol Pharmacol，2002，62（2）：220-224.

［39］Liu X，Hou S，Tong M，et al.Preparation and in vivocharacterization of acocainehydrolaseengineered from human butyrylcholinesterase for metabolizing cocaine［J］.Biochem J，2013，453（3）：447-454.

［40］Zhan M，Hou S，Zhan CG，et al.Kinetic characterization of high-activity mutants of human butyrylcholinesterase for the cocaine metabolite norcocaine［J］. Biochem J，2014，457（1）：197-206.

［41］Srinivasan K，Wang PP，Eley AT，et al.Liquid chromatography-tandem mass spectrometry analysis of cocaine and its metabolites from blood，amniotic fluid，placentalandfetaltissues：studyofthe metabolism and distribution of cocaine in pregnant rats［J］.J Chromatogr B，2000，745（1）：287-303.

［42］Smith ML，Shimomura E，Paul BD.Urinary excretion of ecgonine and five other cocaine metabolites following controlled oral，intravenous，intranasal，and smoked administration of cocaine［J］.J Anal Toxicol，2010，34（1）：57-63.

［43］Politi L，Zucchella A，Morini L，et al.Markers of chronic alcohol use in hair：comparison of ethyl glucuronideandcocaethyleneincocaineusers［J］. Forensic Sci Int-Gen，2007，172（1）：23-27.

（本文编辑：严慧）

Research Progress on Abused Drugs Metabolic in vivo

DING Bi-fen1，2，SHAO Lei2，ZHANG Run-sheng3，LIANG Chen3，ZHANG Yu-rong3
（1.College of Life and Environmental Sciences，Shanghai Normal University，Shanghai 200234，China；2.State Key Laboratory of Drug and Pharmaceutical Process，Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，China State Institute of Pharmaceutical Industry，Shanghai 200040，China；3.Shanghai Key laboratory of Crime Scene Evidence，Institute of Forensic Science，Shanghai Public Security Bureau，Shanghai 200083，China）Abstract：Under the catalysis of a variety of metabolic enzymes in vivo，such as UDP-glucuronyl trans-

forensic toxicology；drugs；review［publication type］；metabolism

DF795.1

A

10.3969/j.issn.1004-5619.2016.04.013

1004-5619（2016）04-0290-06ferases，cytochromeP450，carboxylesterase，sulfotransferase，butyrylcholinesterase，catechol-O-methyl transferase and 6-morphine dehydrogenase，the drugs perform glucuronidation，hydrolysis，oxidation，sulfonation and other reactions，then translate into active or inactive metabolites，which are excreted through urination，bile or the other pathways at last.Different drugs own their different metabolic pathways.This paper introduces the studies about the metabolism of drugs in human and animal in recent years，such as morphine-like drugs，amphetamine，ketamine，cannabis and cocaine，and reviews the research progress about the sites of metabolism，metabolic enzymes，metabolites and physiological activity of those drugs metabolic in vivo.

丁碧粉（1987—），女，硕士研究生，主要从事微生物药物的制备与分析；E-mail：dingbifenjgh@163.com

张玉荣，男，主任法医师，主要从事毒品、毒物分析；E-mail：yr_zhang@126.com

2016-03-16）