糖尿病视网膜病变的发病机理及治疗进展

张思琴，余叶蓉

(四川大学华西医院，四川 成都 610041)



糖尿病视网膜病变的发病机理及治疗进展

张思琴，余叶蓉

(四川大学华西医院，四川 成都 610041)

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病患者最常见的微血管并发症，是成年人失明最主要的病因。DR的发病机理主要包括多元醇途径的紊乱、蛋白激酶C通路的活化、生长因子表达增加、糖基化终末产物的堆积、氧化应激、肾素-血管紧张素系统激活等。根据眼底病变的严重程度，DR可分为非增殖期视网膜病变(NPDR)和增殖期视网膜病变(PDR)。其中，新生血管形成是NPDR进展为PDR的重要标志。常见的眼底检查方法有眼底镜、眼底照相、眼底荧光血管造影、眼部B超、光学相干断层扫描，而眼底荧光血管造影是鉴别NPDR与PDR的金标准。此外，定期规律的眼底检查可以有效地预防糖尿病相关视力损害。控制血糖、血压、血脂等危险因素是DR治疗的基础，对于PDR或黄斑水肿的患者应考虑激光光凝术和玻璃体切割术。

糖尿病视网膜病变；糖尿病性黄斑水肿；眼底检查；综合治疗

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者最常见的微血管并发症，是成年人失明的最主要病因[1]，除了对视力的影响，DR还意味着患者有可能伴发其他糖尿病微血管并发症如糖尿病肾病等[2]。近年来很多遗传学和基础研究的进展进一步加深了对DR发病机理的认识，此外，临床试验也证实了针对致病因素的新药物的疗效。本文就目前DR的发病机理、临床评估和治疗进展作简要综述。

1 DR的发病机理

长期慢性暴露于高血糖和其他高危致病因素(如高血压等)是DR一系列病理改变的基础，也是最终导致微血管损害和视网膜功能障碍的原因[1]。有关高血糖导致DR的发病机理有诸多学说，其中包括多元醇通路的紊乱、二酰甘油(diacylglycerol，DAG)-蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通路的活化、生长因子表达增加[如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1， IGF-1)]、糖基化终末产物的堆积、氧化应激、肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)激活等[3]。

1.1 多元醇通路 多元醇通路是正常糖代谢的途径之一，其中醛糖还原酶可将葡萄糖催化还原为山梨醇，在山梨醇脱氢酶的作用下，山梨醇转化为果糖。在多元醇通路中，醛糖还原酶为限速酶。在正常血糖状态下，细胞内山梨醇含量很低。但在高血糖时，通过多元醇通路的葡萄糖通量增加，山梨醇水平升高，细胞中山梨醇堆积引起细胞内渗透压增高，并导致细胞受损。糖尿病患者视网膜血管内皮细胞多元醇通路活跃是DR发生的机理之一[4]。

1.2 DAG-PKC通路 在高血糖状态下，细胞内的糖酵解增多，其中间产物3-磷酸甘油醛水平升高。3-磷酸甘油醛是合成DAG所需的重要物质，引起 DAG的合成增加，而DAG可促进PKC的活化。故高血糖可导致PKC活化增加。异常的PKC活化可导致血管内皮通透性的改变、血管内白细胞的瘀滞、氧化应激反应增强并促进VEGF的生成，上述改变可引起视网膜微血管的渗漏和新生血管的形成，最终导致DR发生[5]。

1.3 生长因子 目前研究认为IGF-1和VEGF是两类重要的与DR发生相关的生长因子。IGF-1主要由肝脏分泌，受生长激素的调节。在DR的发展过程中，IGF-1可破坏血-视网膜屏障，增加视网膜血管的通透性，并且在视网膜缺氧状态下，促进视网膜新生血管的形成[6]。研究发现，眼内和血清中IGF-1水平均与DR的发生密切相关[7]。此外，在缺氧状态下，视网膜内皮细胞、周细胞、色素上皮细胞表达VEGF增多，促使新生血管形成和毛细血管的通透性受损。研究显示，玻璃体内VEGF的水平与增殖期视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)、黄斑水肿的发生有较强相关性[8]。

1.4 非酶糖基化终末产物 糖基化终末产物是还原糖的羰基与蛋白质或脂类等大分子物质游离的氨基通过非酶促反应而形成的一类化合物。在糖尿病患者中，长期高血糖导致糖基化终末产物的累积加快，糖基化终末产物可与细胞表面的受体结合，激活细胞内信号通路，导致促炎症细胞因子表达增加(如肿瘤坏死因子、白细胞介素1等)、PKC活化、氧化应激增强，并促进生长因子(如IGF-1、VEGF)表达[9]。动物实验发现，给小鼠喂养糖基化终末产物修饰的白蛋白后，小鼠视网膜毛细血管基底膜增厚、周细胞减少、血-视网膜屏障功能障碍[10]。这可能是由于糖基化终末产物引起细胞内黏附因子水平升高，促使视网膜毛细血管内白细胞的黏附，影响血-视网膜屏障功能[10]。由此可见，糖基化终末产物是通过激活多种致病因子和有害信号通路引起DR的发生。

1.5 氧化应激 氧化应激是由体内活性氧的水平与内源性抗氧化系统的失衡引起，可导致细胞成分的破坏，并参与了多种疾病的致病过程，比如高血压、缺血性心脏病、DR等[11]。高血糖状态下，细胞内葡萄糖代谢增加，线粒体中电子传递链作用增强，线粒体的质子电化学梯度增高，引起超氧化物中间产物的半衰期延长，活性氧产生增加，氧化应激增强。活性氧可破坏脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)结构，激活DNA修复酶(多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)，其可抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH)的活性，GAPDH活性降低可激活很多有害信号通路，如PKC的活化、糖基化终末产物的合成、多元醇通路的活化等[12]，因此，在血糖控制正常后，由氧化应激引起损害或功能障碍也可能持续存在。

1.6 RAS RAS不仅作用于全身血循环调节血容量，也存在于局部组织内，如眼部。在眼组织中，肾素、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ和血管紧张素受体均有表达。研究发现，在糖尿病患者，特别是伴有PDR的患者中，眼内血管紧张素Ⅱ的表达增加[13]。血管紧张素Ⅱ的水平升高可促进视网膜血管内皮细胞VEGF的表达，进而影响DR的发生和发展[14]。

2 DR的流行病学

近年来，一项纳入世界各地35个流行病学研究的Meta分析结果显示，全球糖尿病患者中DR和PDR的患病率分别为34.6%和7.0%[15]。关于DR的患病率调查在不同地区、不同种族结果略有差别。在美国，多项研究调查发现2型糖尿病患者DR患病率约为28.5%～40.3%，威胁视力的DR占4.4%～8.2%[16-17]。而在中国的研究报道DR患病率约为23.0%～43%，威胁视力的DR患病率占2.8%～6.3%[18-19]。一项在中国开展的人口研究发现2型糖尿病患者(纳入时平均病程约为10年)随访5年后DR的5年累积发病率为46.9%[20]，鉴于我国是糖尿病患病人数最多的国家，因此，中国DR的患病形势十分严峻。

3 DR的临床评估

3.1 DR的临床表现 早期DR的患者多无明显临床症状，随着DR的进展，患者可出现视力下降、视物模糊、复视等，严重者可导致失明。DR典型的眼底表现有微动脉瘤、点状或斑片状出血、硬性渗出、棉绒斑、静脉串珠样改变、新生血管形成。而DR患者眼底的组织结构改变包括内皮细胞和周细胞的凋亡、无细胞毛细血管的形成、基底膜的增厚和异常血管的生成。

3.2 DR分期 根据国际临床糖尿病视网膜病变严重程度分级标准[21]，DR分为两大类：非增殖期视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和PDR。视网膜新生血管的形成是病情进展为PDR的标志，而发生牵拉性视网膜脱落或纤维血管增生是晚期PDR的特点，此阶段是导致患者视力严重下降或失明的重要原因。国际临床DR的分级标准详见表1。

表1 国际临床DR分级标准

除了PDR之外，黄斑水肿也是主要的严重威胁视力的眼底疾病。黄斑水肿在NPDR和PDR中均可能出现，是指在黄斑区域2个视乳头直径范围内液体的渗漏和堆积，以致视网膜增厚。根据渗出的严重程度，黄斑水肿可分为轻、中、重度(见表2)[21]。

表2 黄斑水肿国际临床分级

3.3 眼底检查方法 临床上最早用于评估DR的方法为眼底镜检查，但近年来眼底成像技术发展迅速，已在DR筛查、评估、诊断和治疗中占有重要地位。常见的眼底成像检查方法包括眼底照相、眼底荧光血管造影、眼部B超、光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)。眼底照相是目前常用的DR筛查方法，其操作简单，图像显示直观、清晰，并且能够直接回顾和放大观察图像，提高结果准确性，也有利于加深患者对该病的认识和理解。

眼底荧光血管造影是评估视网膜微血管系统的金标准，是鉴别NPDR与PDR的重要方法。眼底荧光血管造影可以发现早期微动脉瘤和毛细血管通透性异常，当出现局部的毛细血管无灌注表示视网膜缺血，而黄斑缺血表现为黄斑中心凹无血管区域的扩大。若出现造影剂渗漏到玻璃体内说明视网膜有新生血管形成。眼底荧光血管造影最常见的不良反应是短暂的恶心和呕吐，还有少数患者会出现过敏反应。

当患者出现玻璃体积血或浑浊、眼底检查无法看到视网膜时，可以选用眼部B超。B超图像中振幅的高低与组织密度有关，振幅越高，说明超声波穿过的组织密度越大。眼部B超不仅可以发现玻璃体积血，还可以观察到视网膜的脱落。值得注意的是，如果眼内透光介质清晰，不用常规行B超检查。

OCT是近年来发展迅速的眼底成像技术，它对于评估视网膜病变，特别是黄斑疾病有着重要意义[22]。OCT能够精确地测量出视网膜的厚度，可用于监测黄斑水肿的进展和观察对治疗的反应。除此之外，OCT还能发现玻璃体与视网膜之间的结构异常，如黄斑前膜、玻璃体黄斑牵引等，以便于及时选择手术干预。OCT还可以量化药物、激光、手术治疗后视网膜解剖结构的恢复[23]。OCT是目前评估黄斑水肿最有效、最常用的检查方法。

3.4 DR的筛查 定期规律的眼底筛查可以早期发现无症状的威胁视力的DR。研究显示，早期发现、及时治疗DR可以预防高达98%的糖尿病相关视力损害[24]。2015年美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)建议1型糖尿病患者应该在诊断糖尿病后的5年内行眼底筛查，2型糖尿病患者在确诊糖尿病后应立即行眼底检查，若眼底检查正常，可间隔2年筛查一次，若伴有DR，应该每年检查一次，或根据具体情况，增加随访次数[25]。在临床工作中，糖尿病患者筛查眼底的时间和频率还应该结合患者自身状况，如是否存在DR的危险因素、血糖控制水平等，为患者制定更加个体化的筛查方案。

4 DR的治疗

目前DR的治疗是在控制血糖、血压、血脂等基础上，再根据患者DR的严重程度选择合适的眼部治疗，如激光治疗、手术等。以下将对各种治疗方法进行逐一阐述。

4.1 药物治疗 药物治疗是通过控制DR危险因素、抑制致病因子产生，以达到预防DR、逆转早期DR和延缓已有DR进展的目的。

4.1.1 血糖控制 高血糖是DR发生和发展的基础，是DR重要的危险因素。两项大规模前瞻性临床试验即糖尿病控制和并发症研究(the diabetes control and complications trial，DCCT)与英国前瞻性糖尿病研究(the UK prospective diabetes study，UKPDS)均证实严格控制血糖可显著降低DR的风险。可以看出，血糖控制是治疗DR的重要手段。但是，美国的控制糖尿病心血管风险行动(the action to control cardiovascular risk in diabetes，ACCORD)研究发现严格控制血糖会增加患者低血糖风险和心血管死亡率[26]。因此，临床上应该针对患者的自身特点，来制定血糖控制目标，而不能为了治疗DR绝对地严格控制血糖。

4.1.2 血压控制 高血压不仅与糖尿病大血管并发症密切相关，也是糖尿病微血管并发症的重要危险因素。高血压影响DR发病的机理主要是通过增加血流对视网膜血管内皮细胞的压力，刺激VEGF的分泌，导致视网膜血管通透性受损和新生血管形成[27]。UKPDS研究将糖尿病患者分为严格控制血压组和常规治疗组，2组血压控制目标分别为<150/85 mmHg和<180/105 mmHg，经过9年的随访发现，严格控制血压组的患者DR进展和视力恶化的风险分别减少了35%和47%[28]。收缩压每升高10 mmHg，将增加3%～20%发生DR的风险[29]。

此外，在降压药物的选择上，作用于RAS的药物可能有除血压控制之外，直接减少DR进展的疗效[30]。因此，血压控制可以延缓DR的进展，并且作用于RAS的降压药物可能会有更好的疗效。

4.1.3 血脂控制 高脂血症也是DR发病的危险因素，DCCT研究发现，DR的严重程度与血清三酰甘油的水平呈正相关，与高密度脂蛋白水平呈负相关[31]。他汀类和贝特类是两种常用的降脂药。其中，贝特类是一种过氧化物酶增殖物激活受体α的兴奋剂，它被认为有除降血脂外的直接治疗DR的作用。非诺贝特干预降低糖尿病事件 (fenofibrate intervention and event lowering in diabetes，FIELD)的研究发现，非诺贝特可以减少31%的需要激光治疗的严重DR，并且在血脂下降不显著时，非诺贝特组仍然可以明显地延缓DR进展[32]。目前，非诺贝特治疗DR的具体机理尚不清楚，有研究认为，这可能与抑制VEGF作用和阻止视网膜血管内皮细胞凋亡有关[33-34]。因此，使用贝特类药物控制血脂是治疗DR的重要方法。

4.1.4 新的药物治疗 近年来有很多关于DR治疗新药的研究，这些新药主要是通过抑制DR的发病机理以达到治疗效果，新药包括PKC抑制剂、生长抑素类似物、抗VEGF药物等。

PKC的激活是重要的DR发病机理，鲁伯斯塔( ruboxistaurin)是一种选择性PKC抑制剂，一项多中心的双盲随机对照试验评估鲁伯斯塔治疗DR的疗效，经过3年随访观察，结果发现与安慰剂组相比，鲁伯斯塔治疗组的患者视力下降比例明显减少[35]。但目前美国食品及药物管理局未批准该药上市，长期的有效性和安全性仍有待进一步的研究。

生长抑素可以抑制生长激素分泌，降低IGF-1水平，并有抗血管生成的作用。奥曲肽 (octreotide)是一种生长抑素类似物，它可以有效地预防高危PDR、玻璃体积血和需要激光或手术干预的严重DR的发生[36]。但该药要用于临床还需大量研究明确药物适应证、疗程及长期疗效。

近年来临床研究显示，抗VEGF药物对治疗黄斑水肿和PDR均有较好疗效[37-38]。玻璃体内注射抗VEGF药物还可作为玻璃体切割术前的辅助治疗，这样能够加快玻璃体的清除、减少术中和术后出血[39]。但玻璃体内注射抗VEGF药物可能会出现相关不良反应，如葡萄膜炎、白内障、视网膜脱落、眼内炎等[38]。因此，该药物使用的安全性还有待研究。

4.2 非药物治疗

4.2.1 激光光凝术 激光光凝术是目前治疗威胁视力DR的重要方法。激光治疗有两种类型，一种是局部激光，主要通过光束灼烧黄斑区治疗黄斑水肿患者，用于黄斑区有微动脉渗漏或有视网膜增厚的患者；另一种为全视网膜光凝术，主要用于治疗PDR患者，光凝覆盖范围是除黄斑区的所有视网膜，以阻止视网膜新生血管的产生和进展。研究显示，全视网膜光凝术可以使患者DR进展和玻璃体出血的风险减少50%[40]。尽管全视网膜光凝术对PDR患者有明确的疗效，但它也有大量的副作用，如明暗光适应能力差、视力下降、周围视力丧失等[40]。此外，激光光凝术并不能使非重度DR患者获益。因此，把握激光光凝术的适应证，选择合适的人群非常重要。

4.2.2 玻璃体切割术 玻璃体切割术主要用于治疗有难以清除的玻璃体积血或牵拉性视网膜脱落的PDR患者。玻璃体切割术也是一种获益与风险并存的治疗方法，它可以减少PDR患者视网膜新生血管产生和黄斑水肿的风险，但同时也可能出现虹膜新生血管和白内障[41]。研究显示，伴有玻璃体积血的糖尿病患者早期行玻璃体切割术能够缩短视力恢复的时间[42]。此外，玻璃体切割术还可用于激光难以治疗的黄斑水肿，特别是黄斑前膜和玻璃体黄斑牵引的患者。

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余叶蓉，yerongyu@scu.edu.cn

R587.2

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2016.06.026

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20161109.1559.010.html

2016-06-06)