妊娠期肝内胆汁淤积症临床特征与围生儿预后的研究

陈书英 韩秋峪 赵馨



·临床与基础研究·

妊娠期肝内胆汁淤积症临床特征与围生儿预后的研究

陈书英 韩秋峪 赵馨

目的 探讨妊娠期肝内胆汁淤积症 (ICP)孕妇血清胆汁酸、肝酶和血脂水平对围生儿预后的影响。方法 选取我院妇产科2012年1月至2015年6月收治的44例ICP孕妇按出现皮肤瘙痒的孕周分为ICP治疗组(21例)和ICP对照组(23例)，选择同期正常孕妇40例为正常组，对其血清生化指标和围生儿预后的相关性进行探析。结果 ICP组孕妇母体血清TC、TBA、CG、TBil、DBil、ALT和ALP水平均明显高于正常组(P<0.01)，E3水平明显低于正常组(P<0.01)；ICP治疗组孕妇羊水污染率、早产率、剖宫产率均明显高于同期分娩的正常组孕妇(P<0.01)，ICP对照组孕妇产后出血量、剖宫产率均高于同期分娩的正常组孕妇(P<0.05)，胎儿体质量和新生儿Apgar评分均低于同期分娩的正常组孕妇(P<0.05)；ICP组孕妇的住院天数显著高于正常组(P<0.01)。结论 ICP组孕妇母体血清胆汁酸、肝酶和血脂水平升高对围生儿可产生不良影响，ICP治疗组围生儿的预后较ICP对照组差，可能与ICP引起的血清TBA、CG、ALT、ALP水平较高相关。

妊娠期肝内胆汁淤积症；胆汁酸；血脂；妊娠结局

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠中晚期最常见的特有并发症，常发生于妊娠第16～36周，以皮肤瘙痒、黄疸和血清生化指标异常为主要表现，可引起胎儿窘迫、早产、死胎，增加围产儿发病率和死亡率，增加ICP患者的剖宫产率[1]。ICP对产妇也有一定的损害，易导致难产及产后出血。ICP发病具有较明显的种族和地域差异，发病率为0.8%～12.0%[2]。ICP近年在我院产科患者中所占比例有所增加，发病率呈逐步上升趋势，加之部分患者对本病的危害性认识不足，使病情不能得到及时控制而发展为严重胆汁淤积症。鉴于ICP孕妇的血清胆汁酸、肝酶和血脂水平与围生儿的预后密切相关[3]，本研究通过对ICP孕妇与正常孕妇血清胆汁酸、肝酶和血脂水平进行测定和比较，进一步探讨ICP对围生儿预后的影响。

资料和方法

一、一般资料

选择我院妇产科2012年1月至2015年6月收治的44例ICP孕妇作为研究对象，根据出现皮肤瘙痒的孕周，经医院伦理委员会批准和患者知情同意，分为ICP治疗组和ICP对照组，每组分别为21例和23例；ICP治疗组孕妇平均在孕32.4±3.9周出现皮肤瘙痒，应用地塞米松、熊去氧胆酸等药物治疗；ICP对照组孕妇平均在孕34.3±3.7周出现皮肤瘙痒。选取同期正常孕妇40例，列入正常组进行对比研究。将3组孕产妇的一般资料行比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。见表1。

二、病例选择

纳入标准：ICP诊断标准参照2011年中国《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》(第1版)[4]：妊娠中晚期出现皮肤瘙痒或伴黄疸，母体血清TBA水平升高(>10 μmol/L)或伴有转氨酶(ALT及AST)轻至中度升高，妊娠是引起皮肤瘙痒及生化异常的唯一原因，妊娠终止后症状体征和生化指标异常迅速消失或恢复正常。排除标准：心、肝、肾及内分泌疾病史；多胎妊娠、妊娠期高血压病、糖尿病等其他并发症和合并症；严重心肺肾等重要脏器功能衰竭；精神性疾病等。

表1 3组一般资料比较

注：与正常组比较，*P<0.01

三、研究方法

①标本收集：无菌条件下抽取3组孕妇术前空腹肘静脉血4 mL，静置2 h后3000 r/min离心5 min，取上清液分别移至两个EP管中，标记后于-80 ℃冰箱保存待测。②母体血清TC、TBA、CG、TBil、DBil、ALT、ALP和雌三醇(E3)指标的测定：采用日本日立7171A全自动生化仪检测母体血清TC和TBA、TBil、DBil、ALT、ALP，放射免疫法测定孕妇血清CG、E3。用于检测血清胆酸、肝酶及血脂水平的试剂盒分别购自北京中杉金桥生物技术有限公司和北京利德曼生物技术有限公司。

四、统计学方法

结 果

一、3组血清生化指标的比较

ICP对照组、ICP治疗组孕妇血清TC、TBA、TBil、DBil、CG水平及ALT、ALP水平与正常组孕妇比较，均显著增高(均P<0.01)。ICP治疗组孕妇血清TBA、CG、ALT明显高于ICP对照组孕妇(均P<0.05)。ICP对照组、ICP治疗组孕妇血清E3的水平低于正常组孕妇，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

二、3组妊娠结局的比较

ICP治疗组和对照组围生儿结局与正常组比较，ICP治疗组孕妇羊水污染率、早产率、剖宫产率均高于同期分娩的正常组孕妇(均P<0.01)，ICP对照组孕妇产后出血量、剖宫产率均高于同期分娩的正常组孕妇(均P<0.05)，胎儿体质量和新生儿Apgar评分均低于同期分娩的正常组孕妇(均P<0.05)。ICP对照组孕妇胎膜早破率、围生儿死亡率、产后出血量均低于ICP治疗组孕妇。ICP对照组和ICP治疗组孕妇的住院天数显著高于正常组孕妇(P<0.01)。见表3和表4。

表2 3组血清生化指标的比较

注：与正常组比较，*P<0.01

表3 3组妊娠结局的比较(1)

注：与正常组比较，*P<0.01

表4 3组妊娠结局的比较(2)

注：与正常组比较，ΔP<0.05，*P<0.01

讨 论

由于ICP对孕妇和胎儿均可引起不良后果，近年已被列为高危妊娠并日益受到重视。目前，ICP病因及确切的发病机制尚不清楚，研究认为可能与雌激素水平增高、遗传、环境因素及炎症细胞因子导致的胆汁酸转运异常有关[5]。本研究对ICP孕妇与正常孕妇胆汁酸、肝酶、血脂水平和雌激素水平进行了测定，探讨ICP对围生儿预后的影响，并针对ICP孕妇围生儿的结果进行相关性分析，为ICP的治疗提供新的方向，逐步提高ICP的临床疗效及预后。

正常妊娠时孕妇血清CG水平随孕周逐步增高，至足月妊娠CG值较非孕时增加30%～60%。随着妊娠月份的增加，由于血中孕酮水平的增高，降低了平滑肌的张力，导致妊娠期间胆囊张力降低和排空抑制，使肝脏对胆汁的摄取及排泄发生障碍，引起胆汁不同程度的淤积。孕妇胆汁酸增高可使胎儿胆汁酸、胆红素廓清发生障碍，从而使脐血胆汁酸、胆红素升高。高浓度胆汁酸对人胎盘绒毛膜静脉有剂量依赖性收缩效应，可引起胎儿急性缺血缺氧，同时胆汁酸可以抑制细胞氧化磷酸化，使ATP产生减少，胎儿储备力下降，此外胆汁酸还可增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性而导致早产；胆红素可抑制神经细胞的氧化磷酸化，使ATP生成减少，并且胆红素可增加胆汁酸的细胞毒性。随着CG值的升高程度不同，对母婴有着不同程度的损伤，且CG值越高危害越大。大量研究已证明TBA浓度升高是ICP患者最早表现，CG、ALP、ALT、TBil和DBil等均可明显升高[6]。本研究结果显示ICP治疗组、ICP对照组孕妇血清TBA、TBil、DBil、CG水平显著高于正常组孕妇，提示ICP孕妇存在明显的胆汁淤积，且ICP治疗组孕妇血清TBA和CG水平高于ICP对照组孕妇，加重对孕妇胎儿的影响，成为围生儿不良预后的重要原因。

妊娠期孕妇肠道吸收脂肪的能力增强，体内多种激素水平改变明显影响血脂的代谢。ICP孕妇肝内胆汁淤积可导致胆汁成分在血液中滞留，引起孕妇肝功能损伤，加重脂质代谢异常、胎儿宫内缺氧，明显增加各种并发症，从而导致患者皮肤瘙痒和(或)黄疸、肝酶升高。本研究结果显示，ICP治疗组、ICP对照组孕妇血清TC、TBA和ALT、ALP水平显著高于正常组孕妇，说明ICP可引起孕妇肝功能损伤、血脂异常，进一步促使胎盘血流减少及血液流变学异常，加重胆汁淤积、胎儿缺氧的发生机会；胆酸盐可刺激胎儿肠蠕动导致羊水污染率增加，新生儿窒息率也相应增加[7]。ICP治疗组孕妇血清ALT高于ICP对照组孕妇，可能与ICP治疗组孕妇血清TBA和CG水平高于ICP对照组孕妇有关，进一步加重孕妇的损害和胎儿的不良结局。

研究认为ICP与妊娠时血中雌激素水平有关，雌激素可使Na+-K+-ATP酶活性降低，导致胆汁酸代写障碍；使肝细胞膜中胆固醇与磷脂的比值升高，使胆汁流出受阻；作用于肝细胞表面的ER，抑制肝细胞的蛋白质合成，导致胆汁回流受阻，使多种胆酸代谢相关蛋白表达降低，导致胆汁代谢发生改变[8]。但也有学者提出ICP患者血雌激素水平与正常妊娠一样升高，且其合成正常，提示ICP可能为雌激素代谢异常及肝脏对妊娠期生理性增加的雌激素高敏感所引起。本研究结果显示，ICP治疗组和ICP对照组孕妇血清E3水平与正常未孕妇女相比，显著升高，但升高幅度低于正常组孕妇，因为检测血清E3浓度可以确定胎盘功能是否健全，胎儿在宫腔内的发育是否正常，若E3水平没有按正常幅度改变，可能是由于ICP孕妇孕周提前以及其他调节胆汁酸代谢的机制共同作用的结果，导致胎儿宫内胆汁淤积。

ICP对围产儿影响较大，可引起胎儿宫内窘迫、死胎或新生儿死亡，与孕妇胆汁酸水平、转氨酶和胆红素水平有关[9]。如何在临产前准确地预测胎儿宫内情况，从而选择恰当的时机终止妊娠是ICP处理的关键。本研究将多项临床指标与围生儿关系进行对照分析，结果显示ICP治疗组、ICP对照组孕妇的孕周平均分别为35.8周和37.3周，与正常组相比明显提前。皮肤瘙痒开始时间平均分别为32.9周和34.1周，说明ICP治疗组孕妇发病较早，病情较重，胆汁酸储留是导致皮肤瘙痒的主要原因[10]。ICP孕妇血清TC、TBA、TBil、DBil、CG、ALT、ALP和E3水平显著改变，较正常组围生儿的不良预后较严重。随着患者胆汁酸、肝酶和血脂水平上升，ICP治疗组围生儿的预后较ICP对照组差，可能与ICP引起的病情较重，患者损害加重有关，导致孕妇的损害和围生儿的不良结局。

[ 1 ] 连敏，马雄. 胆汁淤积性肝病的诊断与治疗. 中华肝脏病杂志, 2015, 23: 564-568.

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[ 3 ] Chen J, Deng W, Wang J, et al. Primary bile acids as potential biomarkers for the clinical grading of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Int J Gynaecol Obstet, 2013, 122: 5-8.

[ 4 ] 王晓东，姚强，周凡. 2011年中国《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(第1版)》解读. 中国医学前沿杂志(电子版), 2013, 5: 41-43.

[ 5 ] Diken Z, Usta IM, Nassar AH. A clinical approach to intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Perinatol, 2014, 31: 1-8.

[ 6 ] 吴银霞，傅青春.妊娠期和药物性肝内胆汁淤积的遗传因素.肝脏，2012，17：583-586.

[ 7 ] Suri V, Jain R, Aggarwal N, et al. Usefulness of fetal monitoring in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a prospective study. Arch Gyneol Obstet,2012,286:1419-1424.

[ 8 ] 杜巧玲，段涛.胆汁酸与妊娠期肝内胆汁淤积症发病机制关系的研究进展. 中华妇产科杂志, 2013, 48: 141-143.

[ 9 ] 何丽，罗丹，刘毅，等.500例妊娠期肝内胆汁淤积症围生结局分析. 实用妇产科杂志, 2012, 28: 282-284.

[10] 李郑红，陆伦根.胆汁淤积性瘙痒症的发病机制:老问题、新思路及未来的方向.肝脏，2013，18：474-476.

(本文编辑：易玲)

221400 江苏徐州 徐州医科大学附属医院妇产科

2016-03-22)