慢性肝衰竭患者凝血、纤溶与抗凝指标变化研究

李沛然 张树永 蔡硕 洪炜 耿伟 申艳 杨宁 李妍 王晗



·临床与基础研究·

慢性肝衰竭患者凝血、纤溶与抗凝指标变化研究

李沛然 张树永 蔡硕 洪炜 耿伟 申艳 杨宁 李妍 王晗

目的 探讨凝血功能、纤溶与抗凝实验室指标对慢性肝衰竭患者诊断治疗、病情监测及预后的价值评估。方法 对我院2014年6月至2015年11月门诊及住院176例慢性肝衰竭患者和152例慢性肝炎患者，采用凝固法和免疫比浊法检测血浆凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、FⅤ(凝血因子Ⅴ活性)、FⅦ(凝血因子Ⅶ活性)、FⅧ(凝血因子Ⅷ活性)、DD (D-二聚体)、PLT(血小板)、AT-Ⅲ(抗凝血酶Ⅲ)、PC(蛋白C)、PLG(纤溶酶原)等指标。 结果 PT、APTT在肝衰竭与对照组相比显著升高(P<0.001)，DD、VIII活性增高，而PTA、FⅤ、FⅦ、FIB、PLT、AT-Ⅲ、PC、PLG活性则显著降低(P<0.001)。慢性肝衰竭患者PTA与FⅤ相关性最高(r=0.82)。DD在慢性肝衰竭有脑病组比无脑病组明显升高，差异有统计学意义(P<0.001)。PT、APTT、PTA、FⅤ、FIB、AT-Ⅲ、PC、PLG在有脑病组比无脑病组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 DD、APTT、FIB、FⅤ、FⅦ、PLT、AT-Ⅲ、PC、PLG水平对慢性肝衰竭具有很好的诊断价值。FⅤ可以作为慢性肝衰竭诊断和预后的重要指标。DD、PT、APTT、PTA、FⅤ、FIB、AT-Ⅲ、PC、PLG可以作为慢性肝衰竭是否并发肝性脑病的联合指标。

慢性肝衰竭；凝血功能；抗凝；纤溶

肝脏是合成凝血功能相关蛋白的主要场所，在凝血功能调节中发挥重要作用。肝衰竭指肝脏损害其功能发生严重障碍，出现一系列临床症状，危及生命。慢性肝衰竭的定义是在肝硬化基础上，出现肝功能进行性减退引起的以腹水或肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿的临床表现[1]。我国引起慢性肝衰竭的主要病因是肝炎病毒。

慢性肝衰竭患者肝功能明显异常，是肝脏疾病的终末期阶段，患者的凝血功能、抗凝及纤溶系统等存在明显障碍。PTA≤40%是慢性肝衰竭诊断的主要实验室诊断指标[1]。由于凝血系统的复杂性，凝血功能变化应进行综合分析。肝性脑病是临床上常见的一种神经精神异常综合征, 是慢性肝衰竭常见的并发症及死亡原因之一[12]。慢性肝衰竭发生于许多严重的肝脏疾病过程中，病情比较严重，预后多不良，如果及早发现、及早治疗或有治愈的可能，同时对于预后疗效的检测也可以对病症进行更有效的应对。所以本研究想通过探讨慢性肝衰竭患者凝血指标、抗凝指标和纤溶指标变化特点，并对患者有无肝性脑病的凝血指标进行分析，为慢性肝衰竭的诊断治疗、预后分析和判断提供了更加早期、准确和特异的指标。

资料和方法

一、研究对象

随机选择我院2014年6月至2015年11月门诊及住院的慢性肝衰竭患者176例，入排标准为①血清TBil明显升高>171 μmol/L。②出血倾向明显PTA≤40%，并排除其他病因者。③有腹水或门静脉高压等表现。诊断符合《肝衰竭诊疗指南(2012年版)》[2]。其中乙型肝炎患者153例，丙型肝炎患者23例，男154例，女22例，年龄28～65岁，平均年龄46.7±7.8岁。同时其中有肝性脑病的患者52例，无肝性脑病的患者124例。诊断符合《肝性脑病诊断治疗专家共识(2009年版)》[12]。对照组152例，为同期我院慢性肝病住院患者，其中乙型肝炎患者122例，丙型肝炎患者30例，男134例，女18例，年龄20～45岁，平均年龄37.9±6.1岁。

二、检测方法

全部受检者分别用美国BD公司枸橼酸钠抗凝和EDTA-2K抗凝的真空采血管早晨空腹采集静脉血3 mL，2 h内检测[8]。取血后1 h内将枸橼酸钠抗凝管3 000 r/min离心15 min，分装冻存于-70℃,用于检测凝血指标。采用日本SYSMEX CA-7000全自动凝血分析仪检测PT、PTA 、FIB 、APTT 、DD。采用日本SYSMEX CS-2000i全自动凝血分析仪检测FⅤ、 FⅦ、FⅧ、 AT-Ⅲ、PC、PLG 。以上均使用SIMENS公司凝血试剂盒，PT、PTA、FIB、APTT、FⅤ、FⅦ、FⅧ采用凝固法，DD采用免疫比浊法，AT-Ⅲ、PC、PLG采用发色底物法。EDTA-2K抗凝的采血管用于检测PLT，采用日本SYSMEX XE-2100全自动血细胞分析仪进行检测，使用原装配套试剂。所有结果均在当时室内质控下控后检测。检测人员均受过专业培训，整个过程严格按照操作规程进行。

三、统计学方法

采用STATA 7.0统计软件进行分析，计量数据以均数±标准差表示。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、凝血、抗凝和纤溶指标在慢性肝衰竭患者中的水平及异常率

PT、PTA、APTT、FⅤ、FⅦ、DD、PC、PLG的异常率均为100%，FIB、PLT、FⅧ的异常率分别为91%、64%、98%。

凝血系统的变化：PT、APTT在慢性肝衰竭组与对照组相比显著升高(P<0.001)，FⅧ活性增高，而PTA、FⅤ、FⅦ、FIB、PLT则显著降低(P<0.001)。(见表1)

抗凝系统的变化：AT-Ⅲ、PC在慢性肝衰竭组与对照组相比活性明显降低(P<0.001)。异常率为100%和80%。(见表2)

纤溶系统的变化：DD在慢性肝衰竭组与对照组相比增高；PLG活性显著降低(P<0.001)。异常率均为100%。(见表3)

二、慢性肝衰竭患者凝血、抗凝和纤溶指标之间的相关性

APTT、FⅤ、FⅦ、AT-Ⅲ与PTA具有较好相关性,相关系数(r)分别为-0.78，0.82和0.81、0.72；PTA与凝血因子中的FⅤ相关性最好，r为0.82；APTT与凝血因子中的FⅤ相关性最好，r为-0.53。(见表4)

三、各指标与慢性肝衰竭并发肝性脑病的关系

在176例慢性肝衰竭患者中，有肝性脑病的有52例，无肝性脑病的有124例。DD在慢性肝衰竭有脑病组比无脑病组明显升高，差异有统计学意义(P<0.001)。PT、APTT、PTA、FⅤ、FIB、AT-Ⅲ、PC、PLG在有脑病组比无脑病组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05) 。(见表5)

表1 慢性肝衰竭患者凝血系统指标的水平及异常率(%)

注：★与对照组相比P<0.01，*与对照组相比P<0.001

表2 慢性肝衰竭患者抗凝系统指标的水平及异常率(%)

注：*与对照组相比P<0.001

表3 慢性肝衰竭患者纤溶系统指标的水平及异常率(%)

注：★与对照组相比P<0.01，*与对照组相比P<0.001

表4 慢性肝衰竭各指标之间的相关性(r)

注：Δ “无”表示相关系数<0.20

表5 凝血、抗凝和纤溶指标在慢性肝衰竭有脑病组和无脑病组的比较(±s)

讨 论

肝脏在维持凝血系统平衡中起着重要的作用。血浆中大部分凝血因子、生理性抗凝血因子以及纤维蛋白溶解因子都是在肝脏合成，同时肝脏还具有清除和灭活活化凝血因子功能。肝衰竭患者的凝血功能出现严重的障碍：凝血因子合成减少，消耗增加，并发纤溶亢进，合成肝素酶能力减低造成循环抗凝物增多以及血小板减少等，都会不同程度的引起凝血功能的紊乱。

凝血指标PT、APTT、FⅧ在慢性肝衰竭患者中出现不同程度的增高，而PTA、FⅤ、FⅦ、FIB、PLT则降低。PT、PTA是病毒性肝炎患者临床分期指标之一[2]。APTT延长多见于凝血因子和FIB缺乏。FⅧ活性明显增高的原因尚不十分清楚，我们观察到有12例肝衰竭患者FⅧ活性低于50%，临床确诊为肝病合并DIC，这可能是因为DIC时FⅧ因子被大量消耗而致明显减低。因此FⅧ活性降低可以作为肝病并发DIC的一个重要的鉴别指标。FIB能在凝血酶的水解下形成纤维蛋白止血，也在PLT的凝集过程中起重要作用，PLT被激活聚集最后与纤维蛋白共同形成血栓[2]。当肝脏严重受损、肝功能明显下降时，血管内凝血因子消耗与清除增加， FIB水平会降低[9]。慢性肝衰竭时导致了凝血因子的早期大量降低，特别是FⅤ和FⅦ降低最快[10]。有报道认为, 因子FⅤ水平在肝脏功能失代偿或严重肝病时才降低，因此测定FⅤ是判断肝病患者预后的良好指标[3]。本研究相关性分析表明，作为肝病最常用和最重要的凝血指标PA、APTT在肝衰竭患者与FⅤ相关性最好，表明肝衰竭患者FⅤ与PA的改变最吻合，提示肝衰竭患者FⅤ与传统凝血指标PA和APTT均具有最高的相关性，表明FⅤ可能是肝衰竭很好的诊断和预后指标。FⅦ活性降低是由于肝细胞受损和破坏导致合成减少[11]。

AT-Ⅲ是血浆生理性抑制物中最重要的抗凝物质，70%～80%凝血酶的灭活由其完成。本研究结果显示，慢性肝衰竭时AT-Ⅲ水平降低，且随着肝病的严重性增加其降低程度越明显。PC属于蛋白C系统，能灭活FⅤ和FⅧ[4]。有研究报道FⅤ在具有促凝作用的同时兼有抗凝作用[5-6]。也有研究显示,由于FⅧ活性的升高和蛋白C活性的降低使其凝血机制失衡[7]。抗凝指标的变化与慢性肝衰竭程度密切相关。

慢性肝衰竭时PLG活性明显减低，DD明显升高在肝衰竭中见于DIC等继发性纤溶亢进[8]。本研究显示肝衰竭时PLG对照组相比明显降低，DD与对照组相比明显升高，表明患者体内纤溶活性增高，或存在一种隐匿性的DIC过程,提示纤溶变化与肝脏功能变化密切相关。

肝性脑病是慢性肝衰竭患者常见而严重的临床症状，其诱因和发病机理复杂多样，在临床上难以预测[12]。本研究发现，DD在慢性肝衰竭有脑病组比无脑病组明显升高。表明高水平的DD对严重肝病并发脑病具有一定的预测价值。PT、APTT、PTA、FV、FIB、AT-Ⅲ、PC、PLG在有脑病组比无脑病组明显降低，临床可将这些指标联合应用。

综上所述，慢性肝衰竭患者的凝血、纤溶与抗凝各项指标都在进行复杂的变化，DD、APTT、FIB、FⅤ、FⅦ、PLT、AT-Ⅲ、PC、PLG水平对肝衰竭具有很好的诊断价值。FⅤ可以作为慢性肝衰竭诊断和预后的重要指标。DD对严重肝病并发脑病具有一定的预测价值，临床可以将PT、APTT、PTA、FⅤ、FIB、AT-Ⅲ、PC、PLG联合应用对肝性脑病患者的状态进行综合判断。

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(本文编辑：易玲)

100039 北京 解放军三○二医院临床检验医学中心，全军感染病临床实验诊断中心

2016-07-10)