大前庭水管综合征的诊断与遗传咨询*

王秋菊 杜婉



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大前庭水管综合征的诊断与遗传咨询*

王秋菊1杜婉1

在前篇介绍的常染色体隐性遗传性耳聋中，大前庭水管综合征(large vestibular aqueduct syndrome, LVAS) 是一种典型的符合该遗传方式的临床常见疾病，本篇将详细介绍大前庭水管综合征的定义、研究历史、诊断策略、病因学研究、临床遗传咨询要点、预防和治疗等内容。大前庭水管综合征是一种临床常见的非综合征型耳聋，表现为感音神经性听力下降伴前庭水管口扩大的内耳畸形，并不伴其他器官系统的异常。该病的听力障碍可发生在任何年龄段，听力损失程度不等，发病前常有头部外伤等使颅压增高的诱发因素，在感音神经性听力损失中的发生率约占1%～12%。

追溯这一疾病的历史，自1791年Carlo Mondini观察到了前庭水管扩大现象至今已有200余年。随着影像学技术的发展，各国学者从未间断对该病进行研究，从1967年Valvassori首次报道，经历了十余年的时间，终于在1978年与Clemis共同将该病正式命名为大前庭水管综合征。明确了该病的临床特征后，对于发病原因的探讨又成为一个新的难题。1999年由Abe等将该病的相关基因定位在7q31，此区域与常染色体隐性遗传致病基因SLC26A4有关，从而开创了LVAS病因学研究的新时代。

1 诊断策略

目前对LVAS患者有一个综合诊断网络系统，由临床听力学、影像学和致病基因突变检测几个方面相结合，诊断要点如下：

1.1 临床表现 主要表现为渐进性听力下降的感音神经性听力损失(sensorineural hearing loss,SNHL)，损失程度从基本正常到极重度不等，常以高频下降为主，在低频为传导性或混合性；发病前常有头部外伤、感冒或使颅压增高的诱因；部分患者可伴有前庭功能异常，可表现为眩晕或不稳感。

1.2 听力学检查 听力学检测包括纯音或行为测听、声导抗、听性脑干反应。典型纯音测听表现为高频听力下降为主的SNHL，在低频处可见混合性听力损失(图1)；鼓室导抗图多为“A”型，声反射部分频率可引出；听性脑干反应常可记录到特殊的短潜伏期反应，即声诱发短潜伏期负反应(acoustically evoked short latency negative response, ASNR)(图2)，常伴有波V存在或消失。

1.3 影像学检查 颞骨高分辨率CT和内听道磁共振水成像检查是诊断前庭导水管扩大的金标准，检查发现半规管总脚到前庭水管外口1/2处直径大于1.5 mm即诊断为前庭水管扩大(图3)，内听道磁共振水成像检查发现内淋巴管和内淋巴囊的扩大(图4)可以与CT相互补充诊断前庭导水管扩大。

1.4 基因学检查及病因学研究 随着临床耳聋基因诊断的广泛应用、新生儿听力联合基因筛查的实施，为婴儿期诊断LVAS提供了有效的技术手段，对实现该病的早期诊断具有重要意义。研究表明，LVAS的发生与SLC26A4基因突变密切相关，该基因定位于7q31，包含21个外显子，编码的Pendrin蛋白有12个跨膜区，主要负责介导氯离子转运并维持内淋巴平衡。

该基因突变频谱广泛、类型多样，目前已报道的突变近200余种，分布在除外显子1和外显子20之外的所有外显子，常见的100余种突变的具体碱基、氨基酸改变详见表1。研究发现LVAS患者检测到SLC26A4基因突变的频率在不同种族人群中有所差别。Prasad等发现欧洲LVAS患者中30%可检测到该基因突变，其中热点突变为p.L236P、p.T416P和IVS8+1G>A；Miyagawa等发现日本82%的LVAS患者可检测到SLC26A4基因突变，热点突变为p.H723R；Park等发现韩国92.3%的LVAS患者可检测到SLC26A4基因突变，热点突变为p.H723R；赵亚丽等发现中国LVAS患者中，97.9%的患者均具有该基因突变，热点突变为IVS7-2A>G和p.H723R，携带率分别为78.9%和18%。中国LVAS患者中检出的SLC26A4基因突变超过50余种，囊括了错义突变、剪接位点突变、无义突变、框移突变、小片段缺失突变等类型，具有独特的突变频谱。目前国内常见的SLC26A4基因普遍筛查方法有热点突变的基因芯片检测、飞行质谱、基因测序等，在筛查的敏感性、特异性、耗时、花费等方面都各有优势，但检测的金标准仍是Sanger测序，即针对SLC26A4基因每个外显子逐一检测。大规模流行病学研究发现，内含子7、外显子10、15、17、19，这五个外显子(内含子)构成了国内LVAS患者SLC26A4基因突变热点区域，这为SLC26A4基因准确、高效、大规模的普筛增加了可行性。

图1 纯音测听结果 图2 听性脑干反应结果

图3 LVAS患者轴位颞骨CT箭头示扩大的内淋巴囊(囊袋状)

随着对LVAS的深入研究，不少学者发现该类患者除了常见的SLC26A4基因突变外，FOXI1基因和KCNJ10基因突变也在该类患者中被检测到。因此，对于临床确诊为LVAS的患者，若未检出SLC26A4基因突变或仅检测出SLC26A4基因杂合突变，应该进一步筛选上述易感基因，明确患者的遗传病因。

2 临床遗传咨询要点

对LVAS的患者进行基因检测后，若发现基因检测结果异常者(致病突变或携带者)，需要进行患者及其家庭的遗传咨询。遗传咨询是一个帮助检测者家庭理解和适应遗传因素对疾病的作用及其对医学、心理和家庭的影响程序，包括：①对家族史的解释来评估疾病的发生或再发风险率；②进行有关疾病遗传、实验室检测、治疗处理及预防的教育；③提供与疾病有关的各种可以求助的渠道及研究方向，辅导促进知情选择和对所患疾病及其再发风险的逐步认知和接受。遗传咨询主要针对下述人群：①影像学检查诊断为LVAS的患者；②相关基因检测阳性者；③有LVAS患者的家族；④父母之一是LVAS患者；⑤近亲婚配者及其后代。通过获取信息(病史、临床症状、系谱描述、家族史)、建立并证实诊断、风险评估、正确解读信息及心理咨询， 从而完善整个遗传咨询过程。在咨询的过程中，最关键的一环是正确解读信息，这就需要对基因型和表型间的关系有充分的认识，积累丰富的临床表型相关数据库资源。

表1 SLC26A4基因致病突变的碱基及氨基酸改变

针对LVAS患者发病率较高的致聋基因SLC26A4，遗传咨询要点如下：①发现SLC26A4基因纯合或复合杂合突变，并伴有听力损失。受检者初步确定患有遗传性耳聋，本人及后代有耳聋的风险，建议其到诊断机构就诊，进一步行影像学检查加以明确诊断，应密切进行听力学评估和诊断，注意避免各种听力损伤及颅内压增高因素，如：感冒、发烧、头部外伤、用力擤鼻等，听力急剧下降时按照突发性耳聋治疗方案给予及时治疗。②SLC26A4基因纯合或复合杂合突变，听力检测正常者。受检者初步确定患有遗传性耳聋，本人及后代有耳聋的风险，建议其到诊断机构就诊，进一步行影像学检查加以明确诊断，应密切进行听力学随诊，注意避免各种听力损伤及上述颅内压增高因素，出现听力急剧下降时按照突发性耳聋治疗方案给予及时治疗。③SLC26A4基因杂合突变，听力检测正常者。受检者为SLC26A4基因突变携带者的可能性大，但并不排除SLC26A4基因可能携带有其它未知或罕见的致聋突变，或携带其他致聋基因突变，必要时进一步行影像学检查(颞骨高分辨率CT或内听道MRI水成像)及耳聋基因诊断；注意避免各种听力损伤及上述颅内压增高因素，密切进行听力学随诊。④SLC26A4基因杂合突变，伴有听力损失者。受检者患有遗传性耳聋的可能性大，SLC26A4基因可能携带有其它未知或罕见的致聋突变，或携带其他致聋基因突变，应转诊至诊断机构，进一步进行颞骨CT或头颅MRI检查及耳聋基因诊断；注意避免各种听力损伤及上述颅内压增高因素，密切关注听力情况，听力急剧下降时按照突发性耳聋治疗方案及时治疗。⑤二胎耳聋风险：SLC26A4基因为常染色体隐性遗传耳聋相关基因，生育二胎耳聋再发风险为25%，可进行产前诊断(孕18～23周行羊水检测)或胚胎植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis,PGD)，避免类似情况发生。

3 预防和治疗

多数LVAS患者听力易波动，应告诉患者或其监护人，尽量减少或避免感冒、头部外伤，避免举重、潜水，避免用力擤鼻、吹奏乐器等影响颅内压增高的诱因。

患者突发听力下降时可采用突发性耳聋治疗方案，即改善内耳循环、糖皮质激素冲击和营养神经药物，经过及时治疗，听力可恢复至下降前水平；对于听力损失时间较长的LVAS患者，可早期佩戴助听器，发展至重度以上听力损失后早期进行人工耳蜗植入，特别是对言语发育期的LVAS患儿至关重要；对伴有前庭症状的LVAS患者，可进行内淋巴囊减压术，术后听力提高程度不一。

综上所述，大前庭水管综合征的诊治经过了数百年的发展已趋于成熟，目前诊断的金标准仍是CT及MRI，基因诊断与特征性的听力学表现可以作为辅助诊断互相补充。鉴于大前庭水管综合征患者基因突变频谱广泛，要实现规模化防控，在未来的临床研究中还需要借助精准医疗的理念，在先天性听力障碍的一、二、三级不同防控层面有效阻断该类出生缺陷。同时，还需进一步建立完善的大前庭水管综合征动物模型，探索基因缺陷导致的听觉细胞和系统功能缺陷的基因治疗方法，有助于更方便有效地认识人类LVAS的发生、发展规律和防治措施的研究。

1 Emmett JR. The large vestibular aqueduct syndrome[J]. Am J Otol, 1985, 6: 387.

2 Valvassori GE, Clemis JD. The large vestibular aqueduct syndrome[J]. Laryngoscope, 1978, 88: 723.

3 UsamiS, AbeS, Weston MD, et al.Non-syndromic hearing loss associated with enlarged vestibular aqueduct is caused by PDS mutations[J]. Hum Genet, 1999, 104:188.

4 兰兰, 陈之慧, 于黎明. 短潜伏期负反应诊断前庭水管扩大的意义[J]. 听力学及言语疾病杂志, 2006, 14: 241.

5 Prasad S, Kolln KA, Cucci RA, et al. Pendred syndrome and DFNB4-mutation screening of SLC26A4 by denaturing high-performance liquid chromatography and the identification of eleven novel mutations[J]. Am J Med Genet A,2004,124:1.

6 Miyagawa M, Nishio S, Usami S, et al. Mutation spectrum and genotype-phenotypecorrelation of hearing loss patients caused bySLC26A4 mutations in the Japanese: a largecohort study[J]. J Hum Genet, 2014, 59:262.

7 Park HJ, Shaukat S, Liu XZ, et al. Origins and frequencies of SLC26A4 (PDS) mutations in east and south Asians: global implications for the epidemiology of deafness[J]. J Med Genet, 2003, 40: 242.

8 Wang QJ, Zhao YL, Rao SQ,et al. A distinctspectrum of SLC26A4 mutations in patients withenlarged vestibular aqueduct inChina[J]. Clin Genet, 2007, 72: 245.

(2016-08-15收稿)

(本文编辑 李翠娥)

* 国家重大科学研究计划项目(2014CB943001)、国家自然基金重点国际合作项目(81120108009)、国家自然科学基金重点项目(81530032)联合资助

王秋菊(Email：wqcr@263.net 或wqcr301@vip.sina.com)

10.3969/j.issn.1006-7299.2016.06.024

R764.44

A

1006-7299(2016)06-0630-06

1 解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科 解放军耳鼻咽喉研究所 (北京100853)