三子止咳胶囊对COPD稳定期患者肺功能的改善作用及机制

张杰良，郑世良，刘美娟，王诚，李延玲

（1潍坊医学院，山东潍坊261053；2潍坊医学院附属医院）

三子止咳胶囊对COPD稳定期患者肺功能的改善作用及机制

张杰良1，郑世良2，刘美娟1，王诚1，李延玲1

（1潍坊医学院，山东潍坊261053；2潍坊医学院附属医院）

目的 观察三子止咳胶囊对慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者肺功能的改善作用，探讨其可能的作用机制。方法 将68例COPD稳定期患者随机分为观察组33例、对照组35例。观察组口服三子止咳胶囊，对照组口服安慰剂，均2粒／次，3次／d，治疗6个月。分别于治疗前及治疗6个月，应用肺功能检测仪检测第1秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1占预计值百分比（FEV1%pred），测定患者血清脂联素（APN）、白细胞介素17（IL-17）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、基质金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1）水平。结果 与治疗前比较，治疗6个月对照组FVC、FEV1、FEV1%pred及血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平比较差异无统计学意义（P均＞0.05），观察组以上指标均改善（P均＜0.05），治疗6个月两组以上指标比较差异有统计学意（P均＜0.05）。结论

三子止咳胶囊对COPD稳定期患者的肺功能有改善作用，该作用可能与降低血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平有关。

慢性阻塞性肺疾病；三子止咳胶囊；炎症反应；气道重塑；肺功能

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种严重危害人类健康的呼吸系统常见疾病［1］，严重影响患者生活

质量，并给其家庭带来沉重的经济负担［2］。目前，临床上COPD以西医治疗为主，虽然治疗效果显著但同样带来许多不良反应。近年来有研究表明，中医药治疗COPD稳定期患者有优势［3，4］。本文通过观察COPD稳定期患者应用三子止咳胶囊治疗前后肺功能及血清脂联素（APN）、白细胞介素17（IL-17）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、基质金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1）的水平变化，以观察三子止咳胶囊对COPD稳定期患者肺功能的作用，并探讨其可能的作用机制。

1　资料与方法

1.1临床资料 选择2013年10月～2015年10月潍坊医学院附属医院呼吸内科治疗的COPD稳定期患者68例，男47例、女21例，年龄（56.8±8.9）岁；病程（12.8±7.9）年；吸烟史（19.0±8.4）年，COPD严重程度［5］：Ⅰ级24例、Ⅱ级29例、Ⅲ级15例。均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组2007年制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》的诊断和分级标准［5］，同时排除以下患者：①合并有严重心脑血管疾病、肝肾功能不全等其他系统疾病；②有肺部其他慢性疾病史；③24 h内已应用糖皮质激素、支气管舒张剂等药物治疗；④近30 d内有吸烟史、有呼吸道感染史。所有入选患者自愿接受本研究并签署知情同意书。68例患者随机分为观察组33例、对照组35例，两组临床资料比较差异无统计学意义。

1.2治疗方法 两组均常规口服茶碱缓释片，0.2 g／次，2次／d。观察组加服三子止咳胶囊，2粒／次，3次／d；对照组加服安慰剂，剂量及频次与观察组相同。两组均治疗6个月。治疗过程中两组可按需使用万托林喷雾剂。

1.3肺功能测定 治疗前及治疗6个月，采用德国产耶格肺功能检测仪对两组患者进行肺功能检查，观察第1秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1占预计值百分比（FEV1%pred）。重复测定2次，2次检查差值不超过5%，取平均值。

1.4血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平检测分别于治疗前及治疗6个月清晨抽取患者空腹静脉血7 mL，取5 mL室温下静止30 min，3 000 r／min离心20 min，取血清加盖密封，放置于-20℃冰箱保存待测。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清APN、IL-17水平，使用深圳伊诺金生物科技有限公司提供的试剂盒，严格按照说明书操作。另取静脉血2 mL，室温下静置1～2 h，3 000 r／min离心30 min，将血清置于-20℃冰箱保存，采用间接酶联免疫吸附法测定血清MMP-9、TIMP-1水平，试剂盒由北京中杉金桥生物公司提供，并严格按试剂盒说明书进行操作。

1.5统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗前后肺功能比较 与治疗前比较，治疗6个月对照组FVC、FEV1、FEV1%pred无明显变化（P均＞0.05），观察组以上指标明显升高（P均＜0.05），治疗6个月两组以上指标比较差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表1。

表1　两组治疗前后肺功能变化比较（±s）

表1　两组治疗前后肺功能变化比较（±s）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗6个月比较，#P＜0.05。

组别nFVC（L）FEV1（L）FEV1%pred（%）观察组2.44±1.111.38±0.1562.24±11.27 33治疗前2.48±1.091.39±0.1960.52±11.47治疗6个月3.02±1.19△#1.54±0.23△#67.22±11.92△#对照组35治疗前2.43±1.101.37±0.1760.15±11.35治疗6个月

2.2两组治疗前后血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平比较 与治疗前比较，治疗6个月对照组血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平无明显变化（P均＞0.05），而观察组以上指标均降低（P均＜0.01），治疗6个月两组以上指标比较差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表2。

表2　两组治疗前后血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平比较（±s）

表2　两组治疗前后血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.01；与对照组治疗6个月比较，#P＜0.05。

组别nAPN（ng／mL）IL-17（μg／mL）MMP-9（ng／mL）TIMP-1（ng／mL）观察组33治疗前23.51±4.71250.65±34.59204.82±32.15151.53±22.63治疗6个月14.29±4.07△#210.35±32.53△#178.43±34.28△#109.09±23.31△#对照组35治疗前23.68±5.69249.15±33.13205.75±33.37152.30±15.29治疗6个月22.84±5.74248.25±33.72202.62±28.94148.73±19.48

2.3不良反应 治疗过程中观察组与对照组均出现口干、头痛1例，未经特殊治疗即逐步缓解。均无其他不良反应发生。

3　讨论

COPD的发病机制仍不能明确，炎症反应机制［6］和蛋白酶／抗蛋白酶失衡机制［7］是主要被认同的学说。中性粒细胞的募集和活化在气道炎症反应中起到了重要作用，近年来经研究证实IL-17可以转导释放α趋化因子调控中性粒细胞向气道聚集和活化［8］，参与支气管肺组织的重建、肺泡壁破坏［9］。同时IL-17还能够诱导气道黏蛋白再分泌以及刺激支气管腺体分泌黏液增加［10］。APN被称为脂肪细胞补体调节蛋白，是新近发现的由脂肪细胞和呼吸道上皮细胞分泌的激素蛋白［11］，现在已经证实APN可以通过多种分泌途径在COPD气道病理生理过程中发挥作用［12］。谢娟等［13］研究发现，APN不仅参与了COPD发病过程而且通过相关性分析发现APN与IL-17存在正相关。

人体生理状态下蛋白酶／抗蛋白酶系统保持平衡状态，调控细胞外基质（ECM）的降解与合成的平衡［14］，但是当机体受到吸烟和感染等刺激时，炎症细胞被募集和活化，分泌及活化超过抗蛋白酶调控范围的蛋白酶，使得ECM分解和沉淀增多，破坏支气管与肺泡壁的结构造成不可逆改变，在气道的重塑和气流受限进程中发挥作用。MMP-9可以切断和降解所有的ECM，促进气道壁增厚、支气管平滑肌细胞增生，参与COPD气道重塑过程。TIMP-1是MMP-9的特异性抑制剂，TIMP-1与MMP-9的C-端结构域以1∶1形式结合后抑制MMP-9的活性，调控ECM的降解与沉淀过程［15］，抑制COPD的气道重塑过程。同时有研究证明，MMP-9与TIMP-1在COPD患者血清中与FEV1%pred［16］及FEV1／FVC呈负相关［17］。

三子止咳胶囊的组方源于明朝韩懋的《韩氏医通》，由紫苏子、白芥子、莱菔子三味药组成。本组方中的紫苏子、白芥子具有止咳、平喘作用，白芥子还同时具有化痰的疗效，莱菔子有镇咳作用，由这三味药组方后具有平喘、降气止咳和化痰消食的作用。本研究发现，患者应用三子止咳胶囊治疗后，观察组FVC、FEV1、FEV1%pred较治疗前明显升高（P均＜0.05），观察组与对照组患者肺功能各项指标比较也明显升高（P均＜0.05），提示三子止咳胶囊能够改善COPD稳定期患者的肺功能，阻止或延缓COPD患者肺功能的下降。此外本研究还发现，应用三子止咳胶囊治疗后，观察组血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平均下降（P均＜0.01），同时与对照组比较也明显下降（P均＜0.05），这提示三子止咳胶囊通过影响COPD患者的炎症反应和蛋白酶／抗蛋白酶从而影响患者的气道重塑与气流受限。国内研究表明［18］，COPD患者的肺功能与患者血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平存在负相关，本研究也印证了这一点。由此推断三子止咳胶囊改善COPD患者肺功能的机制可能通过降低患者血清APN、IL-17和MMP-9、TIMP-1水平改善患者的炎症反应和气道重塑，从而减轻患者的气流受限有关。

综上所述，三子止咳胶囊能够明显提高COPD稳定期患者的肺功能，其作用机制可能与降低患者血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平从而抑制COPD患者的气道炎症反应和改善气道重塑有关。

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Effect and mechanism of Sanzi Zhike capsule on lung function in patients with stable COPD

ZHANG Jieliang1，ZHENG Shiliang，LIU Meijuan，WANG Cheng，LI Yanling

（1 Weifang Medical College，Weifang 261053，China）

Objective To observe the improvement effect of Sanzi Zhike capsule on the lung function in patients with stable COPD，and to explore the possible mechanism of the action.Methods Sixty-eight patients with COPD in stable stage were randomly divided into 2 groups：observation group（treated with Sanzi Zhike capsule，2 capsules each time，three times per day for 6 months，n＝33）and control group（treated with placebo，the same dosage，n＝35）.The lung function detector was used to detect first second forced expiratory volume（FEV1）and forced vital capacity（FVC），forced expiratory volume in 1 second／expected value%（FEV1%pred），and the levels of serum adiponectin（APN），interleukin 17（IL-17），matrix metalloproteinase 9（MMP-9）and matrix metalloproteinase inhibitor 1（TIMP-1）were detected before treatment and 6 months after treatment.Results No significant difference was found in FVC，FEV1，FEV1%pred，serum APN，IL-17，MMP-9 and TIMP-1 in the control group as compared with that before treatment（all P＞0.05）.However，the above indexes all improved in the observation group（all P＜0.05）and there were statistically significant differences between the two groups 6 months after treatment（all P＜0.05）.Conclusion The Sanzi Zhike capsule can improve the lung function in patients with stable COPD，and the mechanism may be that Sanzi Zhike capsule can decrease the levels of the serum APN，IL-17，MMP-9 and TIMP-1.

Sanzi Zhike capsule；chronic obstructive pulmonary disease；inflammatory reaction；airway remodeling；lung function；mice

10.3969／j.issn.1002-266X.2016.21.008

R563

A

1002-266X（2016）21-0022-03

山东省中医药科技发展计划项目（2011-222）。

张杰良（1989-），男，在读硕士，主要研究方向为呼吸系病学、COPD的综合治疗。E-mail：doctorzjl＠sina.com

简介：郑世良（1964-），男，主任医师，主要研究方向为老年呼吸病诊治、COPD发病机制及综合治疗、肺源性心脏病的治疗。E-mail：zhsl030＠sina.com

（2016-02-25）