清脑益智颗粒治疗小血管性轻度认知功能障碍的效果及作用机制

姬琳，董宁，张明庆，王蕾，王兴臣

（山东中医药大学第二附属医院，济南250001）

清脑益智颗粒治疗小血管性轻度认知功能障碍的效果及作用机制

姬琳，董宁，张明庆，王蕾，王兴臣

（山东中医药大学第二附属医院，济南250001）

目的 探讨清脑益智颗粒对小血管性轻度认知功能障碍（svMCI）的临床疗效，并从氧化应激角度探讨其作用机制。方法 采用随机双盲法将收治的60例svMCI患者分为治疗组和对照组各30例。治疗组口服清脑益智颗粒10 g、3次／d，对照组口服尼莫地平片30 mg、3次／d，两组疗程均3个月。评价两组治疗前后简易精神状态检查量表（MMSE）、临床记忆量表（CMS）及中医证候积分，并检测两组用药前后血清中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、乙酰胆碱酯酶（AchE）的水平。结果 治疗3个月，治疗组MMSE、CMS积分较对照组均提高（P均＜0.01），其中记忆能力、语言及执行功能明显改善（P均＜0.01）；治疗组中医证候积分较对照组明显降低（P均＜0.01）；治疗组血清MDA、AchE水平较对照组下降，而SOD水平升高（P均＜0.01）。结论 清脑益智颗粒能够安全、有效改善svMCI患者（痰瘀阻窍型）的认知能力和伴随症状；增强机体抗氧化应激能力、减轻自由基对组织细胞的损伤破坏可能是其临床有效的作用机制之一。

小血管性轻度认知功能障碍；清脑益智颗粒；中药；氧化应激；尼莫地平

小血管性轻度认知功能障碍（svMCI）是轻度认知障碍疾病（MCI）的一种，是由于脑内小血管病变所导致的记忆、认知能力下降，但尚未达到痴呆诊断标准的中间状态。鉴于腔隙性脑梗死和脑白质病变的较高发病率［1，2］，svMCI的估计发病率可达5%［3］。但svMCI发病隐匿，易被忽略，及早对这类患者进行干预和治疗，可以预防和减缓其发展为血管性痴呆（VaD）的趋势和速度。慢性脑缺血缺氧状态所致的氧化应激损伤是血管性认知障碍（VCI）的关键病理机制之一。本研究旨在观察清脑益智颗粒治疗svMCI的疗效，从氧化应激的角度阐释其作用机制。

1　资料与方法

1.1临床资料 收集2013年9月～2015年9月本院收治的svMCI患者60例，男45例、女15例，年龄（59.13±4.22）岁；文化程度：小学及以下22例、中学29例、大学及以上9例；病程5～13（6.58± 1.41）个月。svMCI诊断符合西医相关诊断标准［4～6］及痰瘀阻窍型中医证候诊断相关标准［7］。同时排除以下3项中具备其中1项的患者：①影像学证实脑内有大血管性病变的病灶（直径＞15 cm），或有皮质或分水岭部位的梗死；②患有其他可能引起认知功能障碍的疾病，如阿尔茨海默病、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿病、正颅压性脑积水、进行性核上性麻痹或严重颅脑外伤史者；③有药物过敏史、严重精神及心理疾病、肝肾功能不全的患者。60例患者采用随机（随机数字表法）、双盲法分为治疗组和对照组各30例。两组各项基线资料比较差异无统计学意义。本研究获得本院医学伦理委员会审查批准并经患者知情同意。

1.2治疗方法 治疗组给予清脑益智颗粒（组成：菖蒲、郁金、漏芦、大血藤、茯苓、当归、黄精、地龙。由山东中医药大学第二附属医院制剂室提供，规格：10 g／包，批号：20090716）口服，10 g、3次／d；对照组给予尼莫地平片（拜耳医药保健有限公司，规格：30 mg／片，批号：107938）口服，30 mg、3次／d。两组均治疗3个月，患者可以服用其他治疗基础疾病的药物，但不可服用其他具有促智作用的药物（如多奈哌齐、美金刚等）。

1.3神经心理学检查 由经过专门培训的固定人员分别在治疗前、治疗3个月对两组进行简易精神状态检查量表（MMSE）评分，满分30分，分为定向力、计算力、即刻记忆、短期记忆、语言和执行能力等5个方面，分别打分并记录。

1.4记忆能力测试 由经过专门培训的固定人员分别在治疗前、治疗3个月采用临床记忆量表（CMS）甲套部分［8］对两组进行记忆力测试，包括联想学习、指向记忆、无意义图形再认、图像自由回忆和人像特点联系回忆等5部分，分别进行评分并记录。

1.5中医证候学评价 参照文献［7］，分别于治疗前、治疗3个月对两组中医证候学（相关伴随症状及舌脉特征）进行观察并打分，满分30分，≥7分为此证候诊断成立。

1.6实验室指标检测 分别于治疗前、治疗3个月检测两组血清中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、乙酰胆碱酯酶（AchE）水平。定期检测两组患者血、尿、便常规、肝肾功能及凝血指标，观察并记录两组患者用药期间出现的不良反应。

1.7统计学处理 采用SPSS17.0统计软件。计量资料用±s表示，比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组神经心理学指标比较 见表1。

表1　两组治疗前后神经心理学指标比较（分，±s）

表1　两组治疗前后神经心理学指标比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.01；与对照组治疗3个月比较，△P＜0.01。

组别n MMSE评分定向力计算力即刻记忆短期记忆语言和执行能力总分治疗组30治疗前5.12±2.052.44±1.032.57±0.340.83±0.213.73±0.7820.05±3.12治疗3个月7.35±2.763.68±1.273.03±0.42*△2.14±0.77*△4.76±0.57*△24.54±3.66*△对照组30治疗前5.25±2.322.56±1.242.71±0.360.85±0.324.05±0.7220.16±3.51治疗3个月6.07±2.152.79±1.482.83±0.241.42±0.714.06±0.7921.39±3.65

2.2两组记忆能力测试指标比较 见表2。

2.3两组中医证候学积分比较 见表3。

表2　两组治疗前后临床记忆量表积分比较（分，±s）

表2　两组治疗前后临床记忆量表积分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.01；与对照组治疗3个月比较，△P＜0.01。

组别n CMS评分指向记忆联想学习图像自由回忆无意义图形再认人像联系回忆记忆商治疗组30治疗前15.52±5.3518.67±4.8512.73±3.9617.59±4.2615.67±4.1978.52±15.21治疗3个月19.27±5.12*△21.53±4.75*△15.64±4.08*△20.05±4.1718.75±4.0390.19±16.34*△对照组30治疗前15.72±4.9818.95±4.2513.26±3.7718.64±5.1116.13±4.2179.22±14.78治疗3个月17.21±4.2319.06±4.7114.52±3.8919.78±4.9317.55±4.3285.05±15.13

表3　两组治疗前后中医证候学积分比较（分，±s）

表3　两组治疗前后中医证候学积分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗3个月比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

组别n头痛、头晕口多痰涎腹胀、纳呆瘀斑、爪甲色泽舌苔脉象总分治疗组30治疗前4.23±0.123.12±0.032.11±0.105.24±0.923.98±0.091.42±0.0720.10±3.01治疗3个月2.98±0.02*2.11±0.08*△1.00±0.07*△3.21±0.87**△1.98±0.12**△△1.11±0.21*△12.39±2.21**△△对照组30治疗前4.32±0.093.56±0.992.02±0.125.21±1.113.88±0.101.50±0.0220.49±4.11治疗3个月3.01±0.12*3.43±0.212.00±0.034.89±1.123.56±0.121.45±0.0918.34±2.98

2.4两组血清SOD、MDA、AchE水平比较 见表4。

表4　两组治疗前后血清SOD、MDA和AchE水平比较（±s）

表4　两组治疗前后血清SOD、MDA和AchE水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.01；与对照组治疗3个月比较，△P＜0.01。

组别nSOD（NU／mL）MDA（nmol／mL）AchE（μmol／mL）治疗组30治疗前89.35±20.124.95±1.7656.72±9.15治疗3个月105.74±21.53*△4.03±0.75*△41.26±6.35*△对照组30治疗前90.25±20.724.97±1.5449.73±8.52治疗3个月95.17±21.234.75±0.8345.79±7.63

2.5两组不良反应发生情况 两组在接受药物干预期间，均未出现与试验药物相关的不良反应，血、尿、便常规、肝肾功能以及凝血指标均未出现与试验药物相关的异常变化。

3　讨论

依照疾病的病因和转归，MCI可具体分为阿尔茨海默源性轻度认知障碍、svMCI和其他类型的轻度认知障碍。svMCI被普遍认为是VaD的高危因素和前驱状态，患者在脑小血管疾病的基础上表现为轻度的记忆和认知功能障碍，对患者的日常生活和工作影响较小，达不到痴呆的诊断标准，但患者的病情可持续性进展直至痴呆。svMCI患者由于常常同时罹患高血压、高脂血症、高同型半胱氨酸血症和糖尿病等基础疾病，其病理改变主要表现为小动脉的痉挛、透明变性、纤维素样坏死、动脉粥样硬化形成，血-脑脊液屏障破坏和神经纤维髓鞘的脱失，以及淀粉样蛋白沉积和神经元纤维缠结等，而氧化应激作为其中关键的机制之一，广泛参与了svMCI的诸多病理环节。氧化应激损伤多见于神经系统退行性疾病以及缺血性疾病中，脑组织在慢性缺血缺氧性状态下，线粒体细胞呼吸功能障碍，高活性分子如活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS）等副产物产生过多，而不能被体内抗氧化系统及时清除，进而可以通过介导脂质过氧化、修饰N-甲基-D-门冬氨酸受体［9］及氧化DNA、RNA［10］等多种途径实现对关键脑区（如大脑皮层、海马等部位）的损伤破坏，产生局灶性神经功能缺损和MCI。MDA作为脂质代谢产物，可以反映组织受自由基损伤的程度［11］；而SOD是体内能够清除超氧阴离子自由基的金属蛋白酶，保护细胞免受自由基损害。

清脑益智颗粒是我院针对VCI类疾病证属痰瘀阻窍型而自主研制的颗粒剂，方中菖蒲、茯苓、漏芦行气化痰、益智开窍，大血藤、郁金、当归、地龙活血化瘀，黄精填精益髓、培本固元。全方扶正祛邪，标本兼顾，在临床上应用效果较好［12］。本研究结果显示，虽然svMCI患者认知障碍的程度相对较轻，但其损害范围却可广泛涉及记忆、回忆、语言、定向力、抽象能力及执行能力等多方面。MMSE量表评分显示，治疗组患者的即刻记忆、短期记忆和语言及执行能力等项目得分较对照组明显增高（P＜0.01）；而CMS量表评分显示，治疗组患者指向记忆、联想学习、图像自由回忆等记忆能力较对照组有明显增加（P＜0.01），说明清脑益智颗粒能够从多个方面（尤其是记忆力、语言和执行能力）改善患者的认知。而针对患者的临床伴随症状，清脑益智颗粒能够明显的改善患者的头痛头晕、痰涎、腹胀纳呆、瘀斑及舌脉等证候，相对于Ca2+拮抗剂尼莫地平，效果更加显著，更加有效减轻患者的痛苦。此外，实验室指标检测结果显示，治疗组患者血清中MDA和AchE水平明显下降，提示清脑益智颗粒能够减轻患者神经元脂质过氧化的程度和速度，保护细胞膜和细胞器结构的完整性和稳定性；同时减少Ach的灭活，增加突触间Ach的浓度。另一方面，治疗组血清中SOD水平较治疗前和对照组明显升高（P＜0.01），说明清脑益智颗粒能够增强机体的抗氧化能力，对抗ROS和RNS等自由基对机体的损伤。而对药物安全性指标的检测观察发现，在3个月的疗程中，清脑益智颗粒并无不良反应发生。

可见，中药清脑益智颗粒能够安全、有效地改善svMCI患者（证属痰瘀阻窍型）的认知能力和伴随症状，并能增强机体抗氧化应激的能力，减轻自由基对组织细胞的损伤破坏，而这可能是其临床有效的作用机制之一。

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10.3969／j.issn.1002-266X.2016.21.018

R749.1

B

1002-266X（2016）21-0047-03

山东省中医药科技发展计划资助课题（2007-102）。

姬琳（E-mail：13853144752＠163.com）

（2016-02-23）