制药用水分配系统的分析

严留俊

（上海朗脉洁净技术股份有限公司，上海 201100）

制药用水分配系统的分析

严留俊

（上海朗脉洁净技术股份有限公司，上海 201100）

水在药品生产中非常重要，合适的分配方式设计是制药用水系统成功的关键。介绍了分配系统的设计总则，然后列举了制药用水的13种常用分配方式，并详细描述了每种分配方式的简化示意图、运行原理、设计要求，阐述了各分配方式的优点和缺点。其他创新的分配方式只要经过验证，也是可以接受的。设计者可以根据项目的具体要求，选择合适的分配方式，建造出适合药品生产且生命周期成本较低的制药用水系统。

制药用水；分配系统；设计

水在制药生产中是一个极其重要的原料和清洗剂，2015版药典将制药用水按照其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。药品生产企业要采取措施确保制药用水的质量符合其相应的预定用途要求。[1]

1 制药用水分配系统设计的总则

在中国2010版GMP中，第九十七条：水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。第九十九条：纯化水、注射用水的制备、储存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70 ℃以上保温循环。第一百零一条：应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。[2]

在评价一个制药用水的分配系统时，要考虑很多的因素。任何一种设计，必须考量其优点和缺点，保证制药用水满足使用需求。具体在选择哪一种设计，需要考虑以下因素：①维持化学物和微生物限度在可接受的范围内；②不适宜微生物的生长繁殖；③以适宜的流速、压力、温度将水输送到使用点；④尽量降低投资和操作成本；⑤对运行过程中的潜在不稳定因素具备运行稳定性；⑥适当考虑将来扩大产能的需要。[3]

2 制药用水分配方式的分析

基于上述原则，接下来对制药用水分配系统相关内容进行探讨分析，分析各分配方式的优缺点，作为相应制药用水系统设计参考之用。目前有几种已经在国内广泛使用，只要能有相应的配套措施保证制药用水的质量，里面的任何一种都是可以借鉴使用的。

2.1 常温或低温储存和分配系统

该分配方式见图1，水被储存或分配在常温或低温下，系统也可以在非使用时间高温运行，使用时期再降温。水经由储罐夹套冷却或循环管路上的换热器冷却。消毒通过加热消毒或化学物消毒实现。在循环管道上可以设置一个紫外灯来限制微生物的生长。冷却换热器可以确保水以合适的温度供应各使用点。

图1 常温或低温储存分配系统Fig.1 Ambient or reduced temperature storage and distribution system

本分配方案适用于水在常温下产生，在常温或低温下使用。当水从水机出来后是热的也适用，只是耗能比较大。由于需要定期进行消毒，影响了系统的有效使用时间。在我国的制药行业，目前该分配方式广泛使用于纯化水系统和冷注射用水系统。纯化水系统通常采用常温水循环，在使用点之后配置一个换热器作为消毒加热用。冷注射用水系统通常采用低温循环，在循环管道中配置一个换热器作为冷却注射用水或加热消毒用。

2.2 持续自净下的储存和分配系统

该分配方式见图2，系统中包含了持续自净设备，用于维持或提高水的品质。水的自净可以通过在罐上另设一个支路，采用外加的自净设备去完成；或者采用一个使用点的形式，使通过该使用点的水经过自净设备处理后回到储罐内。水源可以用不同的泵进行分离，或者共用一个泵在主循环管道上分离。

图2 持续自净下的储存和分配系统Fig.2 Storage and distribution with continuous polishing system

本分配方案能持续保持水质，在用水量很小或不用水的时候能很好的保持水质。但也有一些缺点，比如自净设备不一定适用于定期的消毒。自净设备的操作问题可能会给系统带来风险，必须注意自净设备的流量平衡，不同自净方法需要配置不同的自净后过滤等。而且由于添加了自净设备，所以需要额外的投资和操作成本。

2.3 臭氧储存和分配系统

该分配方式见图3，常温分配系统可以通过臭氧储存和定期的臭氧消毒把微生物控制在限度之内。臭氧需要在使用点前通过紫外灯照射彻底除去。循环管路中必须设置臭氧监测探头，以确保在运行时到达各使用点的水中臭氧已经被彻底去除。在消毒时，也要维持稳定的臭氧浓度，以及确保系统消毒彻底。另外，出于安全考虑，必须安装空气臭氧监测。

图3 臭氧储存和分配系统Fig.3 Ozonated storage and distribution system

本分配方案消毒时间较短，罐和泵能进行持续消毒，回水在罐内进行灭菌。运用该系统，必须注意监测臭氧浓度，臭氧必须与微生物关联以确保有效杀除。水必须维持低温以确保臭氧的溶解度。臭氧可能对药品生产产生影响，所以使用时要严格监测。目前国内已有很多药厂项目采用该分配方式，尤其当生产区不具备工业蒸汽条件时，该分配方案为较好的替代方案。

2.4 热储存和热分配系统

该分配方式见图4，系统由一个热水储罐和一个或几个热分配支路构成。水的温度通过加热夹套来保持储罐内的温度或在分配支路上添加一个换热器来实现。

图4 热储存和热分配系统Fig.4 Hot storage and hot distribution system

本分配方案微生物控制能力很杰出，支路在热运行（＞70 ℃）持续进行消毒。但也有需要注意的

事项，比如系统运行时要避免循环泵发生气蚀，要考虑呼吸器中的冷凝水，可能会有红锈产生。在我国的制药行业，目前该分配方式广泛使用于注射用水系统，通常采用热水循环，在使用点之后配置一个换热器作为运行加热和消毒加热用。

2.5 支路/单向分配系统

该分配方式见图5，系统由一个储罐和一条或几条输送往使用点的供应支路组成，此供应支路不回罐，系统可以设置自循环管路。系统通常使用于水在供应支路里几乎是连续不断的情况。需要建立程序来保证定期冲洗和消毒管路，以保持微生物限度在可接受的范围内。

图5 支路/单向分配系统Fig.5 Branched / one way distribution system

本分配方案投资成本低，适用于持续使用的小型系统。但如果停止使用点的用水，将会造成微生物控制危险，所以必须连续使用，经常冲洗，有时候还要辅以消毒。若冲洗次数过多，制药用水的直接排放会造成浪费。

2.6 批量罐重复循环分配系统

该分配方式见图6，罐和支路可以是高温，也可以是常温。该系统可用于因为其化学属性需要以一批为基础进行QA放行的情况。当一个罐被水系统处理设备灌满后，它就会被隔离，里面的水将会被监测。只有当经过QA放行后，罐进入使用状态，水才能在微生物限度控制下持续的供应到使用点。在排放操作完成后，罐和相关的分配系统在再次灌水前进行消毒处理。

本分配方案可以进行生产中某批次水的监测。但其投资高，运行成本高，在等待样品检测结果时可能造成供水的延迟。可使用微生物快速检测方法，使系统能更早的得到QA放行。

图6 批量罐重复循环分配系统Fig.6 Batch tanks， recirculating distribution system

2.7 单罐平行分配支路系统

该分配方式见图7，系统由一个储罐和多个需求不同功能的分配支路组成。如图所示描述的是一个储罐和两个支路的系统。其中一条为热水支路，另一条为先冷却再加热的支路。多个支路可以由一个泵来供应，当对独立性有更高要求且实际可行时，也可以采用每个支路各配一个泵的方案。

图7 单罐平行分配支路系统Fig.7 Parallel distribution loops from single tank system

本分配方案相对于多罐系统来说，投资能降低不少，很好地适应多种水温需求，适用于多个区域或一个大区域共用一个中心罐。采用该分配方式也有一些缺点，比如当多个支路共用一个泵的时候，各支路之间的流量难以平衡。从各支路回到罐内的水必须进行再加热，耗能较大。任何一个分配支路的污染降导致整个分配支路的的污染。各个分配支路都需要流量确认，维护或升级后都需要流量重新平衡。

2.8 热储存，冷却和再加热分配系统

该分配方式见图8，系统设计包括一个可加热的储罐来供应分配支路，分配支路中在使用点前设置一个冷却换热器，在回罐前设置一个加热换热器。来自

储罐的热水经过第一个换热器后被冷却，流经各使用点后，在回储罐前被第二个换热器再次加热。系统的目的是尽量扩大水在消毒温度下的时间，使水仅仅在使用点区域处于冷却状态。该设计也允许系统在热水温度下循环运行。使用点区域进行定期消毒时，只需要关闭冷却换热器的冷媒即可以实现。

图8 热储存，冷却和再加热分配系统Fig.8 Hot storage， cooled and reheated distribution system

本分配方案优先使用于制药水产生出来就是热水，消毒时间比较短，比使用多个使用点冷却器更节约成本，更适用于小系统，储罐和换热器能持续的进行消毒。但该方案的公用工程耗量很多，所有的使用点同时冷却，不能进行不同温度使用点混用。

2.9 热储存，冷旁路循环分配系统

该分配方案见图9，系统包括了一个带冷却分配支路的储罐，支路有一条旁路回储罐，在水到达使用点前设置一个换热器使其冷却。热水从储罐出发，通过换热器冷却后，循环至各使用点，然后回到泵的吸口。当水从使用点的阀门流出时，热水从储罐流入支路，然后被换热器冷却。支路要定期灭菌，灭菌时通过关闭冷却换热器，打开通往储罐的回路阀，允许热水流经支路。回去的冷水可以先通过排放装置将低温水排放，直到管道变热后再打开回罐阀使水回罐。另一个替代方案是在分配支路再设置一个换热器用来储罐之外的支路的消毒。

本分配方案适用于水产生时为热水，而使用时需要是冷水的情况。适用于复杂使用点。比回水再加热的方式节约能源，比使用点采用冷却换热器的方式节约投资。其缺点是同一支路需要所有使用点的温度需求都差不多，不能冷水和热水混合使用。

图9 热储存，冷旁路循环分配系统Fig.9 Hot storage and cooled bypass circulating distribution system

2.10 热分配和带冷却使用点支路热消毒系统

该分配方案见图10，系统由一个热储罐和一个热分配支路组成，但是有一个或多个使用点需要低温水，这些点都配置了使用点冷却换热器。热水通过使用点换热器起到冷却的作用，在其冷却后在打开使用点阀门。纯蒸汽的使用可以允许换热器和下游管道能在使用点没有水存在的情况下进行消毒。

图10 热分配和带冷却使用点支路热消毒系统Fig.10 Hot distribution with cooled branch use point， heat sanitizable system

本分配方案适用于在同一支路上同时需要热水和低温水，而且低温水使用点数量比较少的情况。

因为水在支路中一直维持在热水状态直至流出支路，所以系统的微生物控制能力很杰出。随着低温使用点数量的增加，投资成本和空间需求会越来越高，那时候就需要考虑新的配置。冷却使用点需要用水的时候才会耗用公用工程。每个换热器使用前都需要适宜的冲洗和消毒，所以系统的复杂性比较高。目前该分配方式在国内也被广泛使用，例如当洗瓶机需要冷注射用水且使用时间较长时，该分配方式为最适宜的选择。

2.11 热储存串联冷却回路系统

该分配方式见图11，系统由一个热储罐和热分配回路组成，但是需在系统中有一个或多个低温使用点，此时可以把它们串联成一个支路，然后在支路的主管上配制一个共用的冷却换热器。在该配置下，低温使用点支路与主循环管道平行运行，水以一定的比例从主循环管道中分流出来，连续不断的流经换热器和串联冷却回路后回到主循环管路。在主循环管道上需要用一个孔板或控制阀来迫使水以一定比例流入串联回路。可以在冷却回路的末端设置一个排放阀，以便在降温时排放未达到要求的水，以及避免在整个回路冷却并使用结束后，低温的制药用水回到主循环管路后，破坏了整个主管路系统的高温循环环境。消毒时整个主管进行热水循环，冷却支路也通过从主管引入热水，流经换热器和整个冷却支路后回到主管，最终实现全部管路的消毒。

图11 热储存串联冷却回路系统Fig.11 Hot distribution with cooled use point， slip-steam system

本分配方案能用于单个或多个集中的，需要冷却的使用点。运行时有持续的流量通过冷却回路，使用点可热可冷。该方案比冷却整个循环管道节约很多能源。此方案因为在主管上造成了额外的压力降，所以需要更大扬程的泵。目前该分配方案在国内也被广泛使用，用于制药生产中各工序需要不同温度的注射用水。

2.12 热储存带冷循环回路系统

该分配方式见图12，系统包含了热的主循环回路以及从主循环回路上分离的包含了泵的低温循环回路，这条冷循环回路用来供应一个或多个低温使用点。第二个泵用来推动水循环流经冷却换热器、达到使用点、流经消毒换热器、最后回到泵继续循环下去。冷却水在冷循环回路中循环，不回到主循环回路。

图12 热储存带冷循环回路系统Fig.12 Hot distribution with cooled sub-loop system

本分配方案可用于在一个区域的多个使用点。使用点既可以为热水使用点，也可以为冷水使用点。冷却回路通过主管上的单个使用点引出，可以最大程度的减少整个系统的污染风险。其缺点为当冷却回路加热消毒时，会有水因为膨胀进入主循环管道，需要合适的泵选型和压力控制。

2.13 初级/次级分配系统

该分配方式见图13，系统包含了一个储罐和一个或多个初级循环回路，初级循环回路可供应使用点、次级储罐、次级循环回路的制药用水。该设计可以组合其他很多设计的理念。次级循环回路中的泵用于次级循环回路的循环动力。多个次级循环回路可以共用一个远处的初级储罐及循环回路来供应各自独立的生产区域。初级循环回路一般在尺寸上要大于各个次级循环回路。而且初级管路为热循环回路时，也可以配套次级循环回路为低温循环回路。低温次级循环回路可以供应一个或多个使用点。

本分配方案允许在局部地区安装小尺寸循环管道。可以避免出现从储罐到各个生产区域存在多条循环回路的常规做法。很适用于一个中心储罐供应多个

生产区域的情况。适用于多种多样的使用点。但使用时必须确保初级循环回路操作压力比较低。而且初级循环回路被污染后，将导致整个系统的污染。

图13 初级/次级分配系统Fig.13 Primary / secondary distribution system

3 结束语

制药用水的分配方式是否合理直接影响到药品的生产过程和产品质量。本文全面介绍了目前国内外行业中具有典型代表性的几种制药用水分配方式，但是其他的设计只要满足需求，也是可以接受的。设计者在选择具体哪种分配方式时，需要综合考虑很多因素，比如水质要求、建设投资、能耗维护等等。要根据每个工程的实际情况，选择最合适的制药用水分配方式。

[1]国家药典委员会. 中华人民共和国药典2015版四部[M]. 北京：中国医药科技出版社，2015.

[2]中华人民共和国卫生部. 药品生产质量管理规范（2010年修订）［EB/OL］. http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0053/58500. html.

[3]ISPE. Pharmaceutical engineering guides for new and renovated facilities. Volume 4 water and steam system[M]. USA.2011.

国家食品药品监管总局食品药品审核查验中心公开征求《药品数据管理规范》的意见

为进一步加强药品生命周期中相关数据的管理，确保数据可靠性，保证药品质量和患者用药安全有效，国家食品药品监管总局食品药品审核查验中心组织起草了《药品数据管理规范（征求意见稿）》。2016年9月30日，审核查验中心网站公布了《药品数据管理规范》（征求意见稿），向社会公开征求意见。规范适用于药品的整个生命周期，将对行业产生较大影响。规范涵盖了药品研制、生产、流通等活动，包括从事上述活动的临床试验、合同研究（CRO）、委托生产（CMO）、委托检验等单位和个人。

规范征求意见稿共六章五十六条，全文可见国家食品药品监管总局食品药品审核查验中心网站。

（陈 曦）

Analysis of Pharmaceutical Usage Water Distribution System

Yan Liujun
（Shanghai Macroprocess Lustration Technology Co., Ltd, Shanghai 201100）

Water is very important in pharmaceutical production. Appropriate design of distribution system is the key of pharmaceutical usage water system. In this article, the general in design of distribution system was introduced. Thirteen types commonly used in distribution were listed. And simplified diagram, principle and requirements for each type as well as their pros and cons were described. It was also pointed that any new distribution type can also be accepted if it has been validated. Based on specified requirements designer may select proper distribution type and construct the pharmaceutical usage water system which is suitable to pharmaceutical production and with low cost in its lifetime.

pharmaceutical usage water; distribution system; design

TQ 085+.1

A

2095-817X（2016）05-0024-006

2016-05-05

严留俊（1982—），男，工程师，从事制药工程与工艺的设计。