丹皮酚乙酸哌嗪盐的合成

柏志伟，程锡强，何黎琴

（安徽中医药大学药学院，安徽合肥230031）

丹皮酚乙酸哌嗪盐的合成

柏志伟，程锡强，何黎琴

（安徽中医药大学药学院，安徽合肥230031）

目的：合成丹皮酚乙酸哌嗪并优化其合成工艺。方法：以丹皮酚溴乙酸为原料，合成中间体丹皮酚乙酸，再与哌嗪成盐，得到目标产物丹皮酚乙酸哌嗪。结果与结论：设计合成了丹皮酚乙酸哌嗪盐，产物的化学结构经IR、MS等确定。

丹皮酚；哌嗪；合成

心脑血管疾病具有极高的致死率或致残率，其主要病理基础是动脉粥样硬化。引起动脉粥样硬化的病因很多，其中血脂异常被认为是最重要而独立的危险因素[1]。

中药治疗心脑血管疾病历史悠久，因其具有多靶点、多效应、不良反应低、能提高机体免疫力等优点，在心脑血管疾病治疗中占有重要地位[2]。丹皮酚（2-羟基-4-甲氧基苯乙酮）是传统中药丹皮的主要有效成分之一，具有广泛的药理活性，包括抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抗菌、消炎、镇痛、抗炎、抗病毒、抗肿瘤和抗过敏等[3-4]。研究发现，丹皮酚在动脉粥样硬化（AS）进程中发挥着重要的作用，可通过调节脂质代谢紊乱，清除氧自由基，减轻脂质过氧化反应及低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰，减少细胞因子释放，抑制平滑肌细胞异常增生及保护血管内皮细胞等，抑制动脉粥样硬化形成，具有良好的应用前景[5]。由于丹皮酚存在易挥发、水溶性差等不足，其临床应用受到一定的限制[6]。为此，对丹皮酚进行结构修饰和优化，合成具有临床应用前景的丹皮酚衍生物很有必要。

哌嗪是重要的医药中间体，国内外治疗心脑血管疾病药物的化学结构中许多都含有哌嗪结构[7]。阿魏酸哌嗪盐就是利用中药活性成分阿魏酸与哌嗪成盐用于心脑血管疾病治疗的很好范例，临床证实，其疗效显著，且毒副作用很小[8]。受此思路启发，我们拟将丹皮酚与哌嗪成盐，一方面，可以克服丹皮酚易挥发、水溶性差的不足；另一方面，也希望得到与阿魏酸哌嗪相媲美的用于心脑血管疾病治疗的候选药物。

由于丹皮酚结构中只有酚羟基，且其与相邻羰基形成氢键，酸性较低，很难与哌嗪成盐。为此，我们首先对丹皮酚进行结构优化。考虑到一些含有苯氧乙酸结构的化合物具有较好的降血脂作用，我们在丹皮酚结构中的羟基氧上引入羧甲基，得到丹皮酚乙酸，再将具有较强酸性的丹皮酚乙酸与哌嗪成盐，得到目标化合物丹皮酚乙酸哌嗪，以期获得具有协同作用的抗动脉粥样硬化药物。

1　实验部分

1.1仪器及试剂

WRS-1B数字熔点仪（上海索光光电技术有限公司）；Nicolet Avatar 370DTGS型红外光谱仪（美国Thermo Electron公司）；AV300型核磁共振仪（德国Bruker公司）；LCQ Advantage MAX型液质联用质谱仪（美国Finnigan公司）；薄层硅胶GF254板。丹皮酚、溴乙酸、NaOH、冰乙酸、哌嗪、DMF均为市售分析纯或化学纯。

1.2实验原理

利用溴乙酸和丹皮酚发生亲核反应，制备丹皮酚乙酸。利用哌嗪仲胺的较强碱性，使其与具有羧基的丹皮酚衍生物成盐，合成丹皮酚乙酸哌嗪盐，反应式如下：

反应条件和试剂：a.氢氧化钠，DMF，45℃，2h；b.无水乙醇，无水哌嗪，50℃，0.5h。

1.3实验方法

1.3.1丹皮酚乙酸的制备

将丹皮酚（1.0g，6.0mmol）、氢氧化钠（1.5g，37.5mmol）、适量DMF置于100mL圆底烧瓶中，室温搅拌20min。在搅拌下加入溴乙酸（1.5g，11.0mmol），TLC监测反应进程。反应完全后，将反应液倒入100mL水中，用盐酸调pH至2，乙酸乙酯萃取（30mL*3）。有机层经饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥后，过滤。滤液减压浓缩，柱层析（甲醇∶二氯甲烷=1∶20）得白色固体1.1g，收率81%。

1.3.2丹皮酚乙酸哌嗪的制备

将丹皮酚乙酸（1.0g，4.5mmol）、无水乙醇（10mL）置于100mL圆底烧瓶中，50℃下搅拌，加入10mL哌嗪（0.2g，2.3mmol）无水乙醇（50℃）溶液，搅拌，即有白色固体析出。反应完毕后，冷却，过滤，粗品用95%乙醇重结晶，得到白色固体1.2g，收率86%。m.p：187.8℃～188.3℃；ESI-MS（m/z）：535.2[M+H]+；IR（KBr）：ν（C-H）：3015cm-1；ν（C=C）：1667cm-1，1497cm-1，1435cm-1，1596cm-1；ν（C-O）：1262cm-1，1167cm-1；ν（COO-）：1667cm-1。

2　结果和讨论

在丹皮酚乙酸哌嗪的制备过程中，我们发现反应溶媒、反应物配比和反应温度对产品的收率和纯度均有一定的影响，为此，我们对其进行了考查。

2.1溶剂的选择

实验过程中，我们以乙醇、二氯甲烷、丙酮等作为反应溶媒进行实验，结果表明，在三种溶媒中，反应均能顺利进行。考虑到以乙醇为反应溶媒，环境友好，且所得产物纯度高，收率也比较理想，故以乙醇为反应溶媒。

2.2反应物配比对产率的影响

采用反应步骤中的反应条件，于50℃下，回流反应1h，通过改变丹皮酚乙酸和哌嗪的配比，考查反应物的配比对产率的影响，实验结果见表1。

表1　反应物的摩尔配比对产率的影响

由表1可知，当哌嗪物质的量固定不变时，随着丹皮酚乙酸物质量的增加，目标化合物的产率也逐渐增加，当其配比达到理论值即1∶2时，目标化合物的产率可达75%；再加入丹皮酚乙酸的量，产率有所增加，但增加幅度很小。考虑到投入与产出的关系，本实验选取哌嗪和丹皮酚乙酸的配比为1∶2.0。

2.3反应温度对产率的影响

采用反应步骤中的丹皮酚乙酸和哌嗪的用量及反应条件，回流反应1h，通过改变反应温度，考查反应温度对产率的影响，实验结果见表2。

表2　反应温度对产率的影响

由表2可知，随着反应温度的升高，目标化合物的产率增加，当温度升高至50℃时目标化合物的产率达到最大值。随着温度的继续升高，产率有所下降，可能与温度升高导致产物分解有关。因此，反应温度控制在50℃较为合适。

2.4重复性试验

采用以上优化条件进行3次重复性试验，实验结果见表3。

表3　重复性试验

由表3可知，在实验条件下，反应的重现性较好。

3　结论

本实验以丹皮酚为原料，合成中间体丹皮酚乙酸，再利用其酸性与哌嗪成盐，得到丹皮酚氧乙酸哌嗪。所得目标化合物通过化学方法、IR、MS等得到验证。该合成方法具有工艺简单，产率较高，操作方便等优点，为进一步研究打下物质基础。

[1]杨永宗.中国动脉粥样硬化病理生理学研究近况[J].中国动脉硬化杂志，2004，12（4）：113-121.

[2]熊江波，孙柳燕，王如伟.临床治疗心脑血管疾病的中药与天然植物药[J].中国药业，2009，18（13）：3-6.

[3]高健，相海鹰，许同桃，等.丹皮酚及其席夫碱衍生物的抑菌性研究[J].化学试剂，2007，29（1）：59-60.

[4]Himaya S W A，Ryu B M，Qian Z J，et al.Paeonol from Hippocampus Kudableeler Suppressed the Neuro-inflammatory Responses in Vitro Via NF-κB and MAPK Signaling Pathways[J]. Toxicologyin Vitro，2012，26（6）：878-887.

[5]BaoM，ZhangY，Zhou H.Paeonol Suppresses Oxidized Low-density Lipoprotein Induced Endothelial Cell Apoptosis Via Activation ofLOX-1/p38 MAPK/NF-κBpathway[J].Journal of Ethnopharmacology，2013，146（2）：543-551.

[6]于曙光.丹皮酚、丹皮酚衍生物及其结构类似物的生物活性研究[D].福建农林大学，2013.

[7]王志伟.哌嗪衍生物和红景天苷类似物的合成与表征及其生物活性研究[D].辽宁师范大学，2014.

[8]郭玉麟，钟三保.阿魏酸哌嗪的合成及其药理与临床研究[J].华西药学杂志，1987，2（1）：52-54.

Synthesis of the Piperazine Paeonol Phenoxyacetic Acid

BAI Zhi-wei，CHENG Xi-qiang，HE Li-qin
（College ofPharmacy，Anhui UniversityofChinese Medicine，Hefei 230031，China）

Objective：Tosynthetic piperazinepaeonol phenoxyacetic acid and optimize the technical process.Methods：Paeonol was reacted with bromoacetic acid to give the material paeonol-phenoxyacetic acid，piperazine paeonol phenoxyacetic acid was synthesized from paeonol and bromoacetic acid.Results:The yield of paeonol-phenoxyacetic acid derivatives was closed 85%.The structure of target compounds was confirmed by IR and MS.Conclusions:This synthetic technique is simple and feasiable.

paeonol；piperazine；synthetic

10.3969/j.issn.1008-553X.2016.04.011

R284

A

1008-553X（2016）04-0035-03

2016-04-20

安徽省自然科学研究一般项目（KJ2016B03）

柏志伟（1994-），男，硕士研究生，研究方向：天然活性成分的结构修饰和改造，18556359891，baizhiwei319@foxmail.com；通讯联系人：何黎琴（1966-），女，博士，教授，硕士生导师，从事药物化学的教学和科研工作，13956022936，hlq661125@126.com。