术前粒淋比对HCC肝移植受者预后影响的Meta分析

张硕，李玲，李玉民，卢蕊，张元彬

术前粒淋比对HCC肝移植受者预后影响的Meta分析

张硕，李玲，李玉民，卢蕊，张元彬

目的评价术前粒淋比（NLR）与肝细胞肝癌（HCC）肝移植受者预后的相关性。方法通过检索PubMed、Ovid、EMBASE、the Cochrane Library、维普、CNKI等数据库，从数据库创建至2015年11月，收集关于粒淋比与肝细胞肝癌肝移植受者预后相关性的文献，依据纳入和排除标准，进行资料提取及质量评价，并用STATA11.0及Review Manager Version 5.0进行Meta分析，评价术前粒淋比是否与肝细胞肝癌肝移植受者预后相关。结果共纳入6篇文献（共1068个病例），无病生存率（DFS）及总生存率（OS）的风险比（HR）的合并值分别为4.03及3.42，95%CI分别为2.51～6.46及2.41～4.85（P＜0.01）。结论术前粒淋比升高是肝细胞肝癌肝移植术后预后的一个危险因素，粒淋比也许是评估肝细胞肝癌肝移植受者预后的一个方便、易得、低成本和可信的生物指标。

粒淋比；术前；meta分析；肝癌；肝移植；预后

肝细胞肝癌是全球常见的肝脏恶性肿瘤之一，其近几十年发病率及致死率分别位居世界第6及第3位［1-2］，较高的发病率及致死率预示着较差的预后。中国作为乙型病毒肝炎的流行地区之一，乙肝病毒相关性肝硬化为原发性肝癌的主要原因，在全球每年新确诊的肝癌患者中，中国约占的55%［3-4］。肝癌的治疗手段主要包括：非手术治疗（包括经肝导管动脉内化疗栓塞、射频消融等）及手术治疗（包括肝切除、肝移植术等），目前普遍认为以手术治疗为主的综合治疗是最有效的治疗方式。肝移植被认为是肝癌治疗中较为彻底的根治手段，可防止癌旁肝组织进一步恶变，但仍发现术后有较高的复发率［5］。因此，为了评估肝细胞肝癌患者肝移植术后预后情况，及时采取针对性的防治措施，提高患者的预后生存质量，急需一些特异性的临床指标，尤其是血清学指标，用于便捷、准确、快速地评价肝移植受者的预后。

近年研究表明，炎症可能通过炎症应答上调相关细胞因子的表达，增加DNA的损伤，利于肿瘤血管的新生，并使得细胞凋亡减少，最终使得肿瘤增殖和侵袭转移增加［6-7］。粒淋比（NLR）是中性粒细胞绝对值与淋巴细胞绝对值的比值，很多研究表明，其作为一种生物学炎症指标［8］，其升高可能与肝癌肝移植术后预后较差相关［9-14］。但不同研究选用的NLR截点值（Cut-off value）存在较大分歧，目前仍未达到共识。为了得到更准确的证据，探讨NLR升高与肝细胞肝癌肝移植术后预后的关系。本研究通过检索NLR与肝细胞肝癌肝移植受者预后相关的文献，采用Meta分析方法，对这些文献进行综合分析，研究NLR升高与肝细胞肝癌肝移植术后的无病生存率（DFS）及总生存率（OS）的关系。

1 资料与方法

1.1 文献检索文献检索由两名研究者独立完成，所有不同意见都通过双方讨论达成一致。两名研究者分别采取手工检索及参考文献回溯等方法，通过PubMed、Ovid、EMBASE、the Cochrane Library、维普、CNKI等数据库进行文献检索。检索时间范围为从数据库创建至2015年11月，检索文献语言限为中文及英文，检索的关键词为“肝细胞肝癌”、“肝移植”、“粒淋比”、“预后”。

1.2 纳入和排除标准纳入文献的标准：（1）NLR通过血清学方法测量；（2）关于NLR的升高与肝细胞肝癌移植术后DFS或OS关系的研究；（3）样本量＞20；（4）失访率是否＜20%；（5）预后指标是客观指标。排除文献的标准：（1）实验室研究；（2）缺乏能推算出风险比、95%可信区间等效应量的数据的研究。

1.3 文献质量评价根据Newcastle-Ottawa Scale（NOS）的评价标准［15］，文献质量评价由两名独立的研究者分别进行，所有分歧通过双方讨论达到一致意见。评价内容集中于3个方面：选择性、可比性和暴露因素。研究得分是0～9的整数，得分≥6表示该研究质量较好。

1.4 文献数据提取根据上述检索方法进行文献检索，并通过阅读文献标题、摘要及全文，按照纳入和排除标准确定纳入的文献。所提取的文献信息主要为第一作者、发表日期、国家、研究病例总数、平均年龄、随访时间、截止点、NLR检测方法、肝细胞肝癌移植术后生存率的统计分析方法、生存分析等。纳入研究的基本特征见表1。

1.5 统计学方法以效应量HR及95%CI来评价术前NLR升高与肝细胞肝癌移植术后的相关性。通过Meta分析合并所有纳入文献结果，得到森林图。研究间的异质性由Q检验和I2检验的方法分析。P≤0.01、I2＞50%，表明存在显著异质性，则按照随机效应模型行数据的合并；P＞0.01、I2＜50%，表明各研究间不存在显著异质性，则按照固定效应模型行数据的合并。并绘制漏斗图评估发表偏倚。以上所有分析均采用STATA11.0及Review Manager Version 5.0软件。

2 结果

2.1 文献检索结果通过检索策略检索到90篇与肝细胞肝癌预后相关的文献。根据质量评价及文献纳入排除标准，浏览标题和摘要后，排除与研究内容不相符的文献75篇；通过全文阅读剩下的15篇进行筛查，又排除9篇文献（研究不相关6篇、数据不足3篇），最终共纳入6篇文献（共1068个病例）。

2.2 Meta分析对纳入的研究进行NLR与肝细胞肝癌移植术后的无病生存率（DFS）进行Meta分析，因各个文献间存在异质性（P＜0.01，I2=77%），固按照随机效应模型行数据合并，森林图见图1。6篇文献中，NLR升高的无病生存率（DFS）HR的合并值为4.73，95%CI：2.51～8.92（P＜0.01）。接着对纳入的研究进行NLR与肝细胞肝癌移植术后的总生存率（OS）进行Meta分析，因纳入文献间未存在显著的异质性（P=0.38，I2=5%），固按照固定效应模型行数据合并，森林图见图2。5篇文献（共788个病例），NLR升高的总生存率（OS）HR的合并值3.42，95% CI：2.41～4.85（P＜0.01）。DFS及OS的HR的合并值均＞1，说明术前NLR升高将显著降低肝癌肝移植受者术后的DFS及OS，即NLR的升高是肝细胞肝癌肝移植术后预后的一个危险因素。因此，粒淋比也许是评估肝细胞肝癌肝移植受者预后的一个方便、易得、低成本和可信的生物指标。

表1 纳入研究文献的基本信息

图1 NLR升高与肝细胞肝癌肝移植术后DFS的Meta分析（森林图）

图2 NLR升高与肝细胞肝癌肝移植术后OS的Meta分析（森林图）

为评估各个文献间潜在的发表偏倚，绘制漏斗图（图3）。该漏斗图基本对称，表明纳入的各个研究之间不存在发表偏倚。

图3 NLR升高与肝细胞肝癌肝移植术后的Meta分析（漏斗图）

3 讨论

本研究对6篇（共1068个病例）关于NLR与肝细胞肝癌移植术后的预后相关性文献进行了Meta分析，结果发现NLR的升高是肝细胞肝癌肝移植术后预后的一个危险因素。

但鉴于本研究的局限性，其结论的临床应用需谨慎。本研究主要存在以下局限性：（1）不同研究NLR截点值存在较大分歧，因此，需要大样本量的临床研究进一步探究较高敏感度及特异性的NLR截点值。（2）纳入的研究之间存在异质性，直接纳入所有研究进行Meta分析存在误差。（3）本研究主要探究术前NLR与肝癌肝移植受者预后的相关性，而缺少可能反映手术治疗后炎症反应与免疫反应动态平衡变化的术后NLR的值。

与其他生物标志相比，NLR作为血清生物标志，方便易得，成本较低，副作用小，患者接受度高。建议未来开展样本量更大的临床研究来明确NLR的截点值。此外，我们推测抗炎治疗可能通过降低NLR值，对NLR较高的肝细胞肝癌肝移植受者有较好的治疗效果，该假说尚需得到未来相关研究的论证。

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Prognostic effects of pre-transplant neutrophil-lymphocyte ratio on patients with hepatocellular carcinoma after liver transplantation:a meta analysis

Zhang Shuo1，Li Ling2，Li Yumin3，Lu Rui2，Zhang Yuanbin41.West China Clinical Medicine School of Sichuan University，Chengdu，Sichuan，610041，China；2.Department of Ultrasound，the First Outpatient Department of Chengdu Military Command Institution Hospital，Chengdu，Sichuan，610011，China；3.Unit 78491 of PLA，Chengdu，Sichuan，610021，China；4.Unit 77193 of PLA，Chongzhou，Sichuan，611235，China

ObjectiveTo evaluate the correlation between the high pre-transplant Neutrophil-lymphocyte ratio（NLR）and the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma after liver transplantation.MethodsEligible studies which studied the correlation between the high NLR and the prognosis of HCC after liver transplantation were collected through searching PubMed，Ovid，EMBASE，the Cochrane Library，VIP，CNKI databases，and data extraction and quality evaluation were performed according to the inclusion criteria and exclusion criteria up to November 2015.By applying STATA11.0 and Review Manager Version 5.0 software，a meta analysis method was used to evaluate whether the high pre-transplant NLR had an association with the prognosis of HCC after liver transplantation.ResultsA total of 6 studies encompassing 1068 patients were involved in this meta-analysis.The pooled results showed that high NLR was associated with disease free survival（DFS）and poor overall survival（OS）in HCC treated by liver transplantation（HR=4.03，95%CI:2.51-6.46，P＜0.01；HR=3.42，95%CI:2.41-4.85，P＜0.01，respectively）.ConclusionElevated NLR indicates a poor prognosis of HCC with liver transplantation.NLR may be a convenient，easily-obtained，low-cost and reliable biomarker with prognostic potential for HCC with liver transplantation.

neutrophil-lymphocyte ratio；pre-operation；meta-analysis；liver cancer；liver transplantation；prognosis

R 735.7

A

1004-0188（2016）05-0485-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.05.008

2015-11-22）

610041成都，四川大学华西临床医学院（张硕）；成都军区机关医院第一门诊部特检科（李玲，卢蕊）；解放军78491部队（李玉民）；解放军77193部队（张元彬）