曲妥珠单抗与蒽环类药物不同联合治疗方案对乳腺癌的疗效及患者心脏功能的影响

胡月珍



曲妥珠单抗与蒽环类药物不同联合治疗方案对乳腺癌的疗效及患者心脏功能的影响

胡月珍

目的 探讨曲妥珠单抗与蒽环类药物不同联合治疗方案对乳腺癌的疗效及患者心脏功能的影响。方法

曲妥珠单抗；蒽环类；乳腺癌；心脏功能

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1684～1686)

15%～20%的乳腺癌患者中，人类表皮生长因子受体-2基因(HER-2)呈过表达状态，继而针对HER-2阳性乳腺癌患者的HER-2靶向治疗的研究不断被报道[1]。曲妥珠单抗为HER-2靶向药物中的一种，其选择性地作用于HER-2的细胞外部位，阻止人体表皮生长因子在Her-2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，同时，刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞[2]。相关的临床研究表明，曲妥珠单抗能明显降低癌症的复发、侵袭和转移，提高HER-2阳性乳腺癌患者的生存率[3]。据报道[4]，新辅助治疗模式的引入可进一步改善HER-2阳性乳腺癌患者的病情，但关于曲妥珠单抗的靶向治疗联合蒽环类药物化疗的利弊尚无确切的定论。鉴于此，本文就曲妥珠单抗联合蒽环类药物对乳腺癌的疗效和患者心脏功能的影响进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集我院2011年9月至2015年4月收治的150例乳腺癌女性患者的临床资料，患者平均年龄为(50.4±3.1)岁。入选标准：①配合治疗并签署知情同意书，②经免疫组织化学染色和荧光原位杂交鉴定为HER-2阳性乳腺癌，③未接受过曲妥珠单抗治疗及其他放疗和化疗，④癌症无远处转移，⑤无既往心脏相关疾病及其他系统性疾病，⑥ 实验指标：中性粒细胞数≥2×109/L，血小板数≥100×109/L，总胆红素≤正常值上限(upper-normal limits，UNL)的1倍，天冬氨酸转氨酶或丙氨酸氨基转换酶≤2.5×UNL，肌酸酐≤140 mmol/L，超声检查的左室射血分数>50%。150例患者中进行单纯蒽环类化疗患者有45例(单纯化疗组)，进行蒽环类化疗与曲妥珠单抗序贯治疗的患者有54例(序贯治疗组)，进行蒽环类化疗与曲妥珠单抗同步治疗的患者有61例(同步治疗组)，3组患者治疗前的临床资料无统计学差异(P>0.05)。

1.2 治疗方法

单纯化疗组治疗方案为：表阿霉素75 mg/m2，吡柔比星55 mg/m2，多西他赛75 mg/m2，21天1个周期，共4周期，4周后停用蒽环类药物，给予多西他赛75 mg/m2，21天为1周期，周期为2～4周。序贯治疗组治疗方案：曲妥珠单抗首剂量为4 mg/kg，每21天给予2 mg/kg剂量，蒽环类药物为表阿霉素75 mg/m2，吡柔比星55 mg/m2，多西他赛75 mg/m2，21天为1周期，共4周期，4周后停用蒽环类药物，给予多西他赛75 mg/m2联用曲妥珠单抗2 mg/kg剂量，21天为1周期，周期为2～4周。同步治疗组治疗方案：表阿霉素60 mg/m2，吡柔比星50 mg/m2，多西他赛60 mg/m2，曲妥珠单抗首剂量为4 mg/kg，此后8周给予2 mg/kg剂量，手术方式为乳腺癌改良根治术或保乳术。

1.3 评价指标

①治疗后3个月3组患者的疗效，②治疗前和治疗后3个月左心射血分数(LVEF)，③治疗前和治疗后3个月相关实验指标的检测：肌钙蛋白(TnI)、前体N末端脑利钠肽(NT-proBNP)、生长分化因子-15(GDF-15)、髓过氧化物酶(MPO)、胎盘生长因子(PIGF)。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 3组患者治疗疗效的比较

3组患者的临床完全缓解率和病理完全缓解率差异有统计学意义，见表1。同步治疗组的临床完全缓解率和病理完全缓解率均明显高于序贯治疗组和单纯化疗组(P<0.05)。

表1 3组患者治疗疗效的比较(例，%)

2.2 3组患者治疗前后LVEF

组间比较结果显示，3组患者治疗前与治疗后LVEF无统计学差异(P>0.05)；组内比较结果显示，与治疗前比较，治疗后3组患者的LVEF均无明显差异，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 治疗前后3组患者

2.3 治疗前后3组患者TnI、NT-proBNP、GDF-15、MPO、PIGF的水平

治疗前，3组患者的TnI、NT-proBNP、GDF-15、MPO、PIGF的水平均无统计学差异(P>0.05)，治疗后，3组患者TnI、NT-proBNP、GDF-15、MPO、PIGF的水平均明显升高，但同步治疗组中TnI 和MPO的水平治疗前后无明显差别。治疗后TnI、NT-proBNP、GDF-15、MPO、PIGF的水平均明显低于单纯化疗组和序贯治疗组(P<0.05)，见表3。

表3 治疗前后3组患者TnI、NT-proBNP、GDF-15、MPO、PIGF的水平

注：a为与治疗前比较，P<0.05；*为治疗后3个月，与单纯化疗组比较，P<0.05；#为与序贯治疗组比较，P<0.05。

3 讨论

随着对乳腺癌生物学行为认识的不断深入以及治疗理念的转变与更新，乳腺癌的治疗进入了综合治疗时代，形成了乳腺癌局部治疗与全身治疗并重的治疗模式。临床上依据乳腺癌患者的身体状况及癌症分期，治疗的手段包括手术、放疗、化疗、生物靶向治疗等多种手段。化学治疗是一种应用抗癌药物抑制癌细胞分裂，破坏癌细胞的治疗方法，在乳腺癌的化疗中，蒽环类药物为最常用的药物，其在乳腺癌术前新辅助化疗、复发转移解救治疗和早期乳腺癌术后辅助治疗中扮演着重要的角色[5]，但使用蒽环类药物常伴发着心脏毒性的不良反应[6]。分子靶向治疗是近年来最为活跃的研究领域之一，与化疗药物相比，是具有多环节作用机制的新型抗肿瘤治疗药。在15%～20%的乳腺癌患者中，HER-2基因呈过表达状态，针对HER-2阳性乳腺癌患者的而衍生出的曲妥珠单抗为HER-2靶向药物中的一种，这种靶向药物的辅助治疗进一步改善HER-2阳性乳腺癌患者的病情，临床上常与蒽环类药物合用，可延缓病情进展，增加1年存活率[7]，但仍有报道指[8]，两者的联合应用导致部分患者出现Ⅲ级或Ⅳ级的心脏毒性，进而引起了临床上关于曲妥珠单抗联合蒽环类药物利弊的广泛讨论，至今尚无确切的定论。鉴于此，本文就曲妥珠单抗联合蒽环类药物对乳腺癌的疗效和心脏功能的影响进行研究，以期为乳腺癌患者进行新辅助治疗提供参考。

在本文回顾性的分析中，150例HER-2阳性乳腺癌患者分别进行了不同的治疗手段，分析结果显示，单纯进行蒽环类化疗的临床完全缓解率和病理完全缓解率明显低于蒽环类化疗与曲妥珠单抗序贯治疗和蒽环类化疗与曲妥珠单抗同步治疗，以蒽环类化疗与曲妥珠单抗同步治疗的缓解率最高，提示曲妥珠单抗联合蒽环类药物同步应用于HER-2阳性乳腺癌患者可明显提高临床的疗效，与研究报道一致[9]。针对曲妥珠单抗和蒽环类对心脏功能的监测，传统的监测指标为左心射血分数[10]。在本研究中，左心射血分数在患者治疗前后及不同的治疗方案之间并无明显的差异，提示仅依赖于左心射血分数来评估曲妥珠单抗和蒽环类对患者心功能的影响仍缺乏灵敏度。进而本研究对肌钙蛋白、前体N末端脑利钠肽、生长分化因子-15、髓过氧化物酶和胎盘生长因子这些与心脏的功能密切相关指标进行回顾性地分析，结果显示，不同治疗方案后，患者的肌钙蛋白、前体N末端脑利钠肽、生长分化因子-15、髓过氧化物酶和胎盘生长因子的水平均明显升高，但接受蒽环类化疗与曲妥珠单抗同步治疗的患者的肌钙蛋白和髓过氧化物酶治疗前后无统计学差别。有研究指出[11]，肌钙蛋白和髓过氧化物酶对于评估监测曲妥珠单抗和蒽环类治疗HER-2阳性乳腺癌患者出现心脏毒性具有重要的意义。本研究结果进一步说明，蒽环类化疗与曲妥珠单抗同步治疗可明显降低因治疗而引起的心脏毒性。

综上所述，曲妥珠单抗与蒽环类药物同步应用于HER-2阳性乳腺癌可以明显增加临床有效率，对心脏功能无明显影响，安全性良好，对HER-2阳性乳腺癌患者有利。

[1] Pathmanathan N，Provan PJ，Mahajan H，et al.Characteristics of HER2-positive breast cancer diagnosed following the introduction of universal HER2 testing〔J〕.Breast，2012，21(6)：724-729.

[2] 于晓军.曲妥珠单抗治疗乳腺癌的研究进展〔J〕.中国医药指南，2015，13(10)：51-52.

[3] Yu AF，Yadav NU，Lung BY，et al.Trastuzumab interruption and treatment-induced cardiotoxicity in early HER2-positive breast cancer〔J〕.Breast Cancer Res Tr，2015，149(2)：489-495.

[4] 孙 强，李 涛，孙卫民.乳腺癌生物治疗的研究进展〔J〕.中国肿瘤生物治疗杂志，2012，19(4)：461-464.

[5] 文玲波，杨兰平.长春瑞滨联合替吉奥治疗蒽环类和紫杉类耐药复发转移性乳腺癌的临床观察〔J〕.实用癌症杂志，2013，28(3)：253-255.[6] Bowles EJ，Wellman R，Feigelson HS，et al.Risk of heart failure in breast cancer patients after anthracycline and trastuzumab treatment：a retrospective cohort study〔J〕.J Natl Cancer Inst,2012,104(17)：1293-1305.

[7] Mayer EL，Gropper AB，Harris L，et al.Long-term follow-up after preoperative trastuzumab and chemotherapy for HER2-overexpressing breast cancer〔J〕.Clin Breast Cancer，2015，15(1)：24-30.

[8] Tanaka S，Iwamoto M，Kimura K，et al.Phase Ⅱ study of neoadjuvant anthracycline-based regimens combined with nanoparticle albumin-bound paclitaxel and trastuzumab for human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer〔J〕.Clin Breast Cancer，2015，15(3)：191-196.

[9] 沈松杰，徐 颖，孙 强，等.曲妥珠单抗联合蒽环类药物同步应用于乳腺癌的辅助治疗〔J〕.中华肿瘤杂志，2014，36(2)：132-136.

[10] 付 强，夏 曙，黎春蕾，等.曲妥珠单抗辅助治疗26例HER2阳性乳腺癌患者长期心脏毒性观察〔J〕.中国肿瘤临床，2012，39(23)：1952-1955.

[11] Ky B，Putt M，Sawaya H，et al.Early increases in multiple biomarkers predict subsequent cardiotoxicity in patients with breast cancer treated with doxorubicin，taxanes，and trastuzumab〔J〕.J Am Coll Cardiol，2014，63(8)：809-816.

(编辑：甘 艳)

Efficacy and Cardiac Function of Trastuzumab and Anthracycline for Breast Cancer

HUYuezhen.

GuangyuanCentralHospital，Guangyuan，628000

Objective To investigate the efficacy and cardiac function of trastuzumab and anthracycline for breast cancer.Methods A retrospective analysis of clinical data of 160 cases of HER-2 positive breast cancer was conducted.According to the treatment method，160 patients were divided into the chemotherapy group，the sequential therapy group and the synchronous therapy group.Clinical efficacy，left ventricular ejection fraction (LVEF)and related experimental indicators [troponin (TnI)， precursor N-terminal brain natriuretic peptide(NT-proBNP)，growth differentiation factor-15(GDF-15)，myeloperoxidase(MPO)，placental growth factor (PIGF)]of the 3 groups were analyzed.Results Clinical complete remission rate and pathological complete remission rate in the synchronous therapy group were significantly higher than those of the sequential therapy group and the chemotherapy group(P<0.05).LVEF before and after treatment among the 3 groups had no statistical difference (P>0.05).The levels of TnI，NT-proBNP，GDF-15，MPO，PIGF in the 3 groups all increased.No significant difference in the levels of TnI and MPO in the synchronous therapy group were found between before and after treatment.After treatment，the levels of TnI，NT-proBNP，GDF-15，MPO and PIGF in the synchronous therapy group were significantly lower than those of the sequential therapy group and the chemotherapy group (P<0.05).Conclusion Trastuzumab and anthracyclines synchronously applied to patients with HER-2 positive breast cancer could significantly increase clinical efficiency.It has no significant effect on cardiac function and security is good，it is beneficial to patients with HER-2 positive breast cancer.

Trastuzumab；Anthracyclines；Breast cancer；Heart function

628000 四川省广元市中心医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.10.034

R737.9

A

1001-5930(2016)10-1684-03

2015-12-07

2016-04-05)

回顾性分析160例HER-2阳性乳腺癌患者的临床资料，根据治疗方法分为单纯化疗组、序贯治疗组和同步治疗组，对3组患者的临床疗效、左心射血分数(LVEF)和相关实验指标[肌钙蛋白(TnI)、前体N末端脑利钠肽(NT-proBNP)、生长分化因子-15(GDF-15)、髓过氧化物酶(MPO)、胎盘生长因子(PIGF)]进行分析。结果 同步治疗组的临床完全缓解率和病理完全缓解率均明显高于序贯治疗组和单纯化疗组(P<0.05)。3组患者间治疗前与治疗后的LVEF均无统计学差异(P>0.05)。3组患者TnI、NT-proBNP、GDF-15、MPO、PIGF的水平均明显升高，但同步治疗组中TnI 和MPO的水平治疗前后无明显差别。治疗后同步治疗组中TnI、NT-proBNP、GDF-15、MPO、PIGF的水平均明显低于单纯化疗组和序贯治疗组(P<0.05)。结论 曲妥珠单抗与蒽环类药物同步应用于HER-2阳性乳腺癌能够提高临床有效率，对心脏功能无明显影响，安全性良好，对HER-2阳性乳腺癌患者有利。