老年直肠癌患者低位前切除术中植入5-氟尿嘧啶缓释剂的临床研究

夏 雨 沈 素 汪 栋 杨盈赤

1.首都医科大学附属北京友谊医院西药剂科，北京100050；

2.首都医科大学附属北京友谊医院普外科，北京100050

老年直肠癌患者低位前切除术中植入5-氟尿嘧啶缓释剂的临床研究

夏 雨1沈 素1汪 栋2杨盈赤2

1.首都医科大学附属北京友谊医院西药剂科，北京100050；

2.首都医科大学附属北京友谊医院普外科，北京100050

目的探讨老年直肠癌患者行低位前切除术中植入5-氟尿嘧啶缓释剂的安全性及治疗效果。方法分析2013年1月～2015年6月在北京友谊医院普外科行Dixon术老年直肠癌患者78例临床资料，随机分为两组。实验组43例直肠癌患者行标准根治性手术，术中腹腔内植入缓释性5-氟尿嘧啶；对照组35例，予以单纯根治手术而不植入缓释性5-氟尿嘧啶。术前及术后检测两组患者的白细胞计数、肝肾功能、营养状态指标及免疫功能指标，观察患者住院天数、并发症发生情况。结果两组患者术前白细胞计数（WBC）、肝肾功能、营养与免疫球蛋白指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。实验组术后7 d与术前1 d比较WBC升高，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组WBC术后与术前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者术后丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、血清肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）较术前升高，其中实验组ALT、Cr比较差异有统计学意义（P＜0.05）。术后实验组WBC、ALT、Cr较对照组指标明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。实验组术后7 d与术前1 d比较总蛋白（TP）、前白蛋白（PA）、免疫球蛋白A（IgA）明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组术后与术前指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。实验组术后TP、PA、IgA低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），其他营养状态指标和免疫球蛋白指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后实验组发热、腹泻发生率较高且腹腔引流量明显多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论老年直肠癌患者低位前切除术中植入5-氟尿嘧啶缓释剂对患者免疫功能有一定的抑制作用，但未延长术后住院时间，具有较高的安全性，值得临床推广。

老年；直肠癌；低位前切除术；5-氟尿嘧啶缓释剂

直肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，随着国民健康水平的提高，发病年龄高峰逐步后移，2015年60岁以上老年直肠癌患者比例高达67%［1］。目前以低位前切除术（Dixon术）为主的手术治疗是直肠癌根治性治疗的基本原则［2］，但由于术中肿瘤细胞脱落种植和微小转移灶的残留，直肠癌手术后复发、转移率较高，预后较差。为此，临床上多使用辅助化疗等手段来预防和减少直肠癌术后局部复发。5-氟尿嘧啶是直肠癌术后辅助化疗的一线药物，但静脉给药存在药物半衰期短、作用靶点浓度低、全身毒副作用大等缺点［3］。老年直肠癌患者体质弱、并发症多，对术后辅助化疗耐受性差。近年来，临床上推荐术中局部植入5-氟尿嘧啶缓释剂消除亚临床病灶，降低肿瘤复发率［4］。本研究分析老年直肠癌患者低位前切除术中植入5-氟尿嘧啶缓释剂对患者术后肝肾功能、免疫功能、营养状态及并发症发生的影响，评估其用于老年患者的安全性和临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年1月～2015年6月在北京友谊医院普外科行Dixon术的老年直肠癌患者共78例，其中男51例，女27例，年龄60～89岁，平均68.3岁。植入标准：①术前经相应检查如B超、结直肠镜、盆腔磁共振或CT，术中经快速病理检查确诊为直肠癌；②术前未进行相关化疗；③Dukes分期B、C期患者；④能耐受手术及术中治疗，患者本人及家属同意术中植入。按随机数字表法对患者进行分组，其中实验组43例，术中植入5-氟尿嘧啶缓释剂；对照组35例，予单纯根治术，两组基本情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 实验组与对照组患者临床资料（例）

1.2 药品

5-氟尿嘧啶植入剂（商品名：中人氟安，安徽中人科技有限责任公司生产，批号：20121001）为圆柱形白色缓释药物颗粒，置于不锈钢毛细管中，每管中人氟安植入剂含5-氟尿嘧啶100 mg。

1.3 治疗方法

两组均采用标准直肠癌低位前切除术。实验组术中局部植入5-氟尿嘧啶缓释剂，对照组盆腔应用蒸馏水浸泡。关腹前实验组将5-氟尿嘧啶缓释剂植入或播散于有淋巴结转移的区域和亚临床肿瘤病灶区域，共使用800 mg 5-氟尿嘧啶缓释剂，其中300 mg植于肠系膜血管根部，300 mg植于肿瘤剥离面，200 mg播散于盆腔邻近器官表面，所有药物表面喷洒生物蛋白胶固定。每一植入点植药不超过150 mg，两个植入点之间距离≥3 cm，植入范围距吻合口4 cm以上以避免药物对吻合口产生影响，穿刺点应避免重要血管。

1.4 观察指标

术后14 d所有患者连续严密观察是否出现吻合口的愈合不良及瘘的形成，切口的液化及感染，腹、盆腔内积液及脓肿形成，腹、盆腔出血，粘连性肠梗阻，发热、呕吐、腹泻等情况。于术前1 d和术后第7天清晨采集静脉空腹血，检验血常规和肝、肾功能［丙氨酸转氨酶（ALT），天冬氨酸转氨酶（AST），血清肌酐（Cr），血尿素氮（BUN）］，营养状态指标［总蛋白（TP），白蛋白（ALB），前白蛋白（PA），转铁蛋白（TF）］，免疫功能指标（免疫球蛋白IgA、IgG、IgM）。记录术后患者排气时间、腹腔引流量及术后住院时间。

1.5 统计学方法

在上述反思下，中国借鉴自身处理台湾问题的经验，希望通过“南海核心利益说”方式逆转南海局势以维护中国利益的可能性完全存在。回想当初面对台湾问题的不利趋势，中国基本不考虑自身所处国内国际环境，坚持与中国建立外交关系的“一个中国”前提，最终彻底扭转国际社会对于“两个中国”常识(在中华人民共和国成为中国在联合国的唯一合法政府代表之前，国际社会的现实是将中华人民共和国和台湾当局均视为中国)的认知，实现了有利于中华民族两岸关系的根本好转。由此来看，中国完全有可能比照台湾问题方式推出“南海核心利益说”。

应用SPSS 12.0软件进行统计学分析。所有计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采取成组t检验。计数资料作χ2或精确概率检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 5-氟尿嘧啶缓释剂对老年患者术后白细胞、肝肾功能的影响

两组患者术前白细胞计数（WBC）、肝肾功能指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。实验组术后7 d与术前1 d比较白细胞有所上升，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组白细胞术后与术前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。实验组与对照组术后7 d ALT、AST、Cr、BUN较术前1 d均有上升，其中实验组ALT、Cr比较差异有统计学意义（P＜0.05）。术后实验组WBC、ALT、Cr较对照组指标明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.2 5-氟尿嘧啶缓释剂对老年患者术后营养状态、免疫功能的影响

两组患者术前营养指标、免疫球蛋白指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。术后7 d实验组TP、PA与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后7 d实验组IgA低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），其他免疫球蛋白指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。实验组术后7 d与术前1 d比较总蛋白（TP）、前白蛋白（PA）、免疫球蛋白A（IgA）明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组术后与术前指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.3 5-氟尿嘧啶缓释剂对老年患者术后并发症的影响

结果显示，两组吻合口愈合不良及瘘、切口感染、肠梗阻、腹膜炎等并发症发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。实验组发热、腹泻发生率较高且腹腔引流量明显多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），排气时间、术后住院时间与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表2 实验组与对照组患者术前/术后白细胞尧肝肾功能指标（）

表2 实验组与对照组患者术前/术后白细胞尧肝肾功能指标（）

注：与术前1 d比较，*P＜0.05；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；Cr：血清肌酐；BUN：血尿素氮

组别白细胞实验组（n=43）术前1 d术后7 d对照组（n=35）术前1 d术后7 d肝功能ALT（U/L）AST（U/L）肾功能Cr（μmo1/L）BUN（mmo1/L）6.35±1.36 10.20±3.39*22.8±7.1 48.7±15.1*17.9±5.9 27.5±7.6 67.3±7.4 85.7±8.0*3.6±0.4 4.1±0.5 6.47±1.29 8.21±1.74 24.6±6.3 28.1±5.7 21.2±7.1 31.4±4.7 67.5±5.6 72.3±7.7 2.4±0.4 4.4±0.3

表3 实验组与对照组患者术前/术后营养状态与免疫球蛋白指标（）

表3 实验组与对照组患者术前/术后营养状态与免疫球蛋白指标（）

注：与对照组比较，*P＜0.05；TP：总蛋白；ALB：白蛋白；TF：转铁蛋白；PA：前白蛋白；IgA：免疫球蛋白A

组别营养指标TP（g/L）ALB（g/L）PA（g/L）TF（g/L）免疫球蛋白IgA（g/L）IgG（g/L）IgM（g/L）实验组（n=43）术前1 d术后7 d对照组（n=35）术前1 d术后7 d 71.5±6.5 63.9±5.1*37.1±4.7 29.5±3.6 218±38 150±21*2.18±0.26 1.97±0.32 1.51±0.29 1.16±0.31*8.55±1.13 7.96±0.90 1.18±0.29 0.96±0.17 70.9±7.8 65.8±5.6 36.3±5.5 30.4±2.8 196±42 157±30 2.09±0.32 1.81±0.45 1.65±0.36 1.58±0.47 8.57±1.75 8.29±1.03 1，12±0.22 0.88±0.35

表4 实验组与对照组患者术后并发症与恢复情况[n渊%冤]

3 讨论

为了减少5-氟尿嘧啶的毒副作用，近年来将其制成缓释剂型应用于临床，并取得了很好的效果。5-氟尿嘧啶缓释剂通过缓慢非恒速释放药物，延长了与肿瘤细胞的作用时间，提高了肿瘤部位的局部药物浓度，降低了不良反应的发生率和严重程度，提高了患者对化疗药物的耐受性［11］。

临床工作中化疗疗效取决于选择适宜的药物、恰当的给药时间和合理的给药途径。5-氟尿嘧啶缓释剂在肿瘤组织作用靶点的植入避免了药物的肝脏代谢，减少进入血液循环的药物剂量，降低了对人体正常组织的损伤，对老年恶性肿瘤患者的生理功能影响较小，有利于患者及时恢复。实验组术后7 d与术前1 d比较白细胞上升，差异有统计学意义（P＜0.05）。虽然研究中实验组术后白细胞相对增高，但这可能由术后细胞坏死被组织吸收造成，与骨髓抑制无关。实验组与对照组术后7 d ALT、AST、Cr、BUN较术前1 d均有上升，其中实验组ALT、Cr差异有统计学意义（P＜0.05），考虑到随着年龄的增长，人体肝肾代偿能力下降，5-氟尿嘧啶缓释剂术中植入对老年患者组织器官仍会造成一定影响，但术后应激状态也可造成相关指标增高。总体而言，5-氟尿嘧啶缓释剂术中植入并不会造成肝肾功能损害。

由于机体组织、器官退行性病变，生理储备功能和代偿功能逐步减退，老年患者普遍存在机体免疫调控失衡或免疫功能下降，特别是对于老年消化道肿瘤患者，营养不良风险大大增加［12-13］。研究中也发现两组老年直肠癌患者行低位前切除术后TP、ALB、PA、TF较术前明显下降，其中TP、PA与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示老年患者术后处于高分解代谢状态，同时由于患者围术期禁食或限制摄入导致的营养不良风险增加。因此对于老年消化道肿瘤患者，植入化疗药物后也应加强术后营养支持，短期的肠外营养支持或肠内营养支持有利于加速患者康复［14］。

虽然仍会影响机体部分免疫功能，但相对于全身静脉化疗引起的严重毒副作用，5-氟尿嘧啶缓释剂术中局部化疗所导致的副作用并不明显。本研究中除IgA指标外，实验组与对照组免疫球蛋白指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），也可以证明术中较高浓度药物作用于腹腔内肿瘤微转移灶，减少肿瘤负荷，改善了由肿瘤细胞诱导引起的免疫抑制，增进了患者免疫功能的改善［15］。

本研究结果还显示，实验组发热、腹泻发生率较高且腹腔引流量明显多于对照组，而吻合口愈合不良及瘘、切口感染、肠梗阻、腹膜炎等并发症发生率并未显著增多。考虑老年患者免疫功能低下，5-氟尿嘧啶缓释剂载体为聚乳酸，含有极微量的乳酸或低聚物，在体内存留和降解的过程中都会造成持续的炎性刺激，引发局部炎性细胞活性增强，导致腹膜渗出或造成腹腔引流量增多［16］。化疗药物作用于肿瘤细胞也会导致细胞破裂、液化引起局部炎性反应［17-18］。虽然会出现腹腔引流量增多的现象，但并不延长患者的恢复时间。治疗组患者大多数仅有低热，持续时间5 d左右，体温在37.5℃左右，最高温度不超过38.3℃，最长者持续11 d，一般物理降温后可自行恢复正常。部分老年患者对于5-氟尿嘧啶敏感性较高，出现短暂腹泻，最长者持续5 d，可对症治疗缓解症状，不影响患者术后恢复。

直肠癌低位前切除术中游离肿瘤细胞多呈现区域转移特点［19］，因此术中可根据侵犯部位植入5-氟尿嘧啶缓释剂，集中攻击腹腔内残留的肿瘤组织和游离细胞，同时一部分化疗药物进入血液循环和淋巴循环后还可以杀灭残存其中的肿瘤细胞［20］。特别是对于免疫功能、营养状态较差的老年患者，较少影响术后恢复，不延长术后住院时间。因此在注意植入范围，加强营养支持和减少伤口并发症发生的前提下，老年直肠癌患者低位前切除术中植入5-氟尿嘧啶缓释剂可以减少术后局部复发转移率，具有良好的安全性，值得临床推广。

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Clinical research of imPlant of sustained release 5-fluorouracil during low anterior resection of rectal cancer in elderly Patients

XIA Yu1SHEN Su1WANG Dong2YANG Yingchi2
1.Department of Pharmacy，Beijing Friendship Hospita1，Capita1 Medica1 University，Beijing 100050，China；2.Department of Genera1 Surgery，Beijing Friendship Hospita1，Capita1 Medica1 University，Beijing 100050，China

Objective To investigate the safety and c1inica1 efficacy of imp1ant of sustained re1ease 5-f1uorouraci1 undergoing 1ow anterior resection of recta1 cancer in e1der1y patients.Methods 78 cases of e1der1y patients with recta1 cancer from January 2013 to June 2015 in Beijing Friendship Hospita1 were random1y divided into experimenta1 group and contro1 group.Sustained re1ease 5-f1uorouraci1 were imp1ant intra-abdomina11y in 43 patients undergoing 1ow recta1 cancer surgery in the experimenta1 group，whi1e 35 cases undergoing radica1 operation on1y served as contro1s.The WBC counting，1iver and kidney function，nutrition and immune parameters were detected pre-operative1y and post-operative1y，the days of hospita1ization and the occurrence of comp1ications were observed.Results There was no statistica11y significant difference of WBC counting，1iver and kidney function，nutrition and immune parameters of two groups（P＞0.05）.Postoperative WBC counting of the experimenta1 group was higher than preoperative，and the difference was statistica11y significant（P＜0.05）.There was no significant difference of the pre-operative1y and postoperative1y WBC counting in the contro1 group（P＞0.05）.The postoperative ALT，AST，Cr and BUN of two groups were higher than preoperative，and the differences of ALT and Cr in the experimenta1 groupwere statistica11y significant（P＜0.05）.Postoperative WBC counting，ALT，Cr of the experimenta1 group were significant1y higher than those of the contro1 group（P＜0.05）.Postoperative TP，PA and IgA 1eve1s of the experimenta1 group was higher than preoperative，and the difference was statistica11y significant（P＜0.05）.There was no significant difference of the pre-operative1y and post-operative1y nutrition and immune parameters in the contro1 group（P＞0.05）. Postoperative TP，PA and IgA 1eve1s of the experimenta1 group were significant1y 1ower than those of the contro1 group（P＜0.05），and there was no significant difference in other immune parameters（P＞0.05）.The incidence rate of fever，diarrhea and abdomina1 drainage vo1ume in the experimenta1 group were significant1y higher than those in the contro1 group（P＜0.05）.Conclusion Imp1ant of sustained re1ease 5-f1uorouraci1 during 1ow anterior resection of recta1 cancer may inhibit the immune function in e1der1y patients，but no increase the days of hospita1ization，it has high security and is worthy of c1inica1 app1ication.

E1der1y patients；Recta1 cancer；Lowanterior resection；Sustained re1ease 5-f1uorouraci1

R735.3

A

1673-7210渊2016冤07渊c冤-0164-05

2016-04-13本文编辑：赵鲁枫）

首都医科大学基础临床科研合作课题（16JL37）。

夏雨（1981.5-）女，博士；研究方向：临床药学。

汪栋（1985.4-），男，硕士；研究方向：胃肠外科。杨盈赤（1977.7-），男，博士，副主任医师；研究方向：胃肠外科。