延长头孢他啶输注时间治疗革兰阴性杆菌感染的临床效果

方蓉芳 肖仲祥 陈连辉 陈笑旋 金桂芳

1.浙江省乐清市第二人民医院急诊科，浙江乐清325608；2.浙江省乐清市人民医院药剂科，浙江乐清325600；3.浙江省乐清市第二人民医院护理部，浙江乐清325608

延长头孢他啶输注时间治疗革兰阴性杆菌感染的临床效果

方蓉芳1肖仲祥2▲陈连辉1陈笑旋1金桂芳3

1.浙江省乐清市第二人民医院急诊科，浙江乐清325608；2.浙江省乐清市人民医院药剂科，浙江乐清325600；3.浙江省乐清市第二人民医院护理部，浙江乐清325608

目的评价延长头孢他啶输注时间对革兰阴性杆菌感染患者的疗效及安全性。方法选择浙江省乐清市第二人民医院2013年9月～2015年3月需要给予头孢他啶连续治疗的患者213例。根据头孢他啶的输注时间分为三组，即30 min组、1 h组和3 h组，每组各71例。观察并比较三组患者的临床疗效、细菌学疗效以及不良反应发生率。结果完成疗程的患者183例，30 min组57例，治疗有效率70.2%，细菌清除率64.7%，不良反应发生率3.51%；1 h组62例，治疗有效率74.2%，细菌清除率66.7%，不良反应发生率3.23%；3 h组64例，治疗有效率89.1%，细菌清除率80.0%，不良反应发生率3.16%。30 min组与1 h组临床有效率、细菌清除率以及不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），30 min组与3 h组临床有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），而细菌清除率与不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论头孢他啶延长输注1 h的方案与常规输注方案疗效相当，而延长输注3 h的临床疗效优于常规输注。

头孢他啶；延长输注；革兰阴性杆菌

近年来，细菌耐药现象日趋严重，而抗生素的不合理应用会进一步产生更多的耐药菌［1］。因此，应提倡对抗菌药物进行优化给药。头孢他啶是目前临床应用非常广泛的第3代头孢菌素，不仅具有对革兰阴性杆菌的高度敏感性，而且也体现出抗菌谱广、抗菌作用强的特点［2］。但是，随着β-内酰胺类抗菌药物的大量使用，细菌产生不同种类的β-内酰胺酶，同时存在交叉耐药现象，对头孢他啶的耐药菌株也呈现明显增加的趋势［3］。因此，头孢他啶也亟需优化合理的使用，头孢他啶属于时间依赖性抗菌药物，评价这类药物杀菌作用的PK/PD指数主要是游离药物浓度超过MIC的时间（T＞MIC）［4］。有研究表明［5］，通过延长时间依耐性抗菌药物的输注时间能明显增加该指标，得到更高的药效学达标概率。本研究通过延长头孢他啶的给药时间来优化治疗策略，比较不同输注时间的临床应用疗效，从而获取更优的输注时间，为头孢他啶的临床合理应用提供科学的参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择浙江省乐清市第二人民医院（以下简称“我院”）2013年9月～2015年3月接受普通病房住院治疗的患者，疑似或已确定为革兰阴性杆菌感染，成年患者，性别不限，感染部位主要为下呼吸道、尿道以及血液感染，临床经验判断或者根据药敏结果需要给予头孢他啶连续治疗。排除标准：妊娠或哺乳期妇女；有肝肾功能不全者；对β-内酰胺类抗菌药物有过敏史者；伴精神相关疾病者。剔除标准：用药开始后明确其他细菌感染，或者对本药耐药而改用其他药物治疗的患者；治疗期间因任何原因无法完成或者对疗效无法评价的患者；因发生药物不良反应更换治疗方案的患者，但数据计入不良反应分析。患者均签订知情同意书，并交我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 分组以及给药方案

根据输注时间将入选患者分为三组：30 min组、1 h组和3 h组。给药剂量均为头孢他啶（商品名：复达欣，由葛兰素史克制药有限公司生产，批号：5479）2.0 g/次，用生理盐水50 mL溶解后再输注，输液泵设定相应给药时间，给药每8小时一次。30 min组：给药时间30 min；1 h组：给药时间1 h；3 h组：给药时间3 h。根据感染的严重程度、感染部位以及临床治疗变化来判断患者治疗疗程，一般为7～14 d。

1.3 监测指标

治疗过程中全程观察患者临床症状以及生命体征的变化并记录。检查所有患者用药前、用药后的第3、5、7天以及完成治疗后第1天的血常规、CRP，检查所有患者用药前及治疗后的肝功能和肾功能；下呼吸道感染的患者在用药前、疗程结束后的第一天检查胸部CT以评估疗效；尿路感染的患者在用药前、用药后的第3、5、7天以及完成治疗后第1天检查尿常规。所有患者均需进行细菌学的检测，于用药前、治疗中、疗程结束后的第1天，根据感染部位合格采集细菌标本进行培养。包括痰培养、血培养或尿培养。药敏结果的判定方法按照美国临床实验室标准化委员会（CLSI）2013年版标准进行分析解释。

1.4 临床疗效评价

主要参考原卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》［6］，分为4级：痊愈、显效、进步以及无效，有效率以痊愈和显效合计所占比例计算。判断标准：痊愈，临床相关症状和体征、病原细菌学以及实验室检查均完全正常恢复；显效，病情与治疗前比较明显好转，但有任何一项未完全正常恢复；进步，患者的病情与治疗前比较有好转，但有2项或以上未完全正常恢复；无效，治疗72 h后，无明显好转或病情有加重，临床判断需更改治疗方案者。

1.5 细菌学评价标准[6]

清除：疗程结束后未检出原致病菌和新致病菌；部分清除：原致病菌在疗程结束后计数减少或存在＞2种至少有1种计数减少；未清除：原致病菌计数无明显改变；菌交替：新的致病菌在治疗结束后的第1天检出，但无新的临床症状或原症状未加重，临床判断无需治疗；再感染：新的致病菌在疗程结束后的第1天检出，根据临床判断，需要接受治疗。

1.6 不良反应观察与评价

密切观察患者在治疗过程中可能出现的任何与治疗目的无关的不良事件。按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及肯定无关5级标准进行评定。前3项计为药物发生的不良反应，并计算发生率。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 患者基本情况

共入选研究的患者213例，每组各71例，共完成183例。三组患者的基本资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 患者一般情况比较（例）

2.2临床疗效

30 min组的临床有效率70.2%，1 h组的临床有效率74.2%，3 h组的临床有效率89.1%，30 min组与1 h组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），3 h组的有效率高于30 min组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 三组患者临床疗效比较［n（%）］

2.3 细菌学疗效

三组患者检测出的细菌主要以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌与铜绿假单胞菌为主，共检出56株致病菌，其中有1例患者存在混合感染。三组患者致病菌分布比较和细菌学疗效比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 不良反应

30 min组有1例出现谷丙转氨酶轻度升高，1例出现胸背部轻度皮疹，不良反应发生率3.51%；1 h组有2例患者出现轻度腹泻，不良反应发生率3.23%；3 h组有1例患者出现谷草转氨酶和胆红素有轻度升高，1例患者出现轻度腹泻，不良反应发生率3.16%。所有发生不良反应的患者停药及对症处理后均好转。三组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

20世纪90年代，Dr Drusano［7］研究抗生素的过程中首先将蒙特卡罗模拟引入其中，自此PK/PD的研究与临床应用得到了广泛的认可。抗生素按照PK/PD参数分为浓度依赖型和时间依赖型［8］。评价时间依赖型药物杀菌作用的指数主要是T＞MIC，治疗目标在于尽可能的延长T＞MIC，且无药物相关不良反应发生［9］。24 h内T＞MIC百分比越高，临床疗效越优。β-内酰胺类抗菌药物属于时间依赖性抗生素［10］。而这一类药物中绝大多数的半衰期都处于1～2 h之间［11］，为了使T＞MIC最大化，从而获得理想的药效学目标，提出了三种方案［12-13］，即：每次增加给药的剂量、每天增加给药的次数以及每次延长给药的时间。

每次增加给药的剂量对于增加T＞MIC和提高抗菌作用是相对无奈之举［14］，尽管T＞MIC或药物暴露可能会增加，但它往往与剂量增加是不成比例的，药物剂量增加一倍并不意味着T＞MIC也加倍，其优化T＞MIC或药物暴露的策略不理想，相反该种治疗方案也许会产生药物成本和不良反应的成倍增加。而通过增加每天给药的次数或通过每次延长给药的时间不仅可增加药物治疗的T＞MIC，增强杀菌活性，还可以减少患者用药的总量、降低发生不良反应的风险［15］。对半衰期较短的抗生素，增加药物暴露于T＞MIC的最佳方案是通过每次延长静脉给药的时间［16］。使用相同的药量及治疗间歇，每次通过延长静脉给药的时间，能够显著增加T＞MIC。通过输注时间参数的调整，从而以不增加治疗成本的给药方案获取更优的T＞MIC值［17］。这是一个令人振奋的思路，可以使现有的抗菌药物得到最优化的充分利用，增加疗效的同时可极大减少细菌耐药的产生。

头孢他啶是第3代头孢菌素中临床应用较广泛的品种之一，由于其对多种β-内酰胺酶高度稳定的特点［18］，头孢他啶的抗菌谱广、抗菌作用强，尤其适用于革兰阴性杆菌感染的患者，是目前临床使用的头孢菌素中抗菌活性最强的药物之一［19］。其药物动力学也具有一定的特性［20］，药物分布广泛，全身体液和各组织器官均能达到有效药物浓度，因此适合于全身不同程度的中、重度敏感致病菌感染的治疗［21］。随着头孢他啶在临床上的广泛使用，以及与其他β-内酰胺类药物存在交叉耐药的现象，其耐药的菌种日益增加，抗菌的敏感力也呈现下降趋势［22］。为了提高头孢他啶的临床疗效，减少耐药菌的发生，必须提倡优化治疗方案和给药策略。

表3 三组患者致病菌分布与细菌学疗效比较

本研究发现，延长输注1 h与常规输注在临床疗效与细菌清除率方面比较差异无统计学意义，延长输注3 h后，虽然细菌清除率比较差异无统计学意义，但其临床疗效得到显著提高。笔者认为，由于细菌培养的阳性率普遍偏低，本实验获得的细菌培养总数整体偏小，这可能是造成样本例数少导致细菌学疗效差异无统计学意义的主要原因，还需更大样本的临床实验或多中心的循证研究进一步证实。另外，在本研究的过程中还发现：30 min组有1例感染肺炎克雷伯菌的患者和1例感染大肠埃希菌的患者，给予头孢他啶治疗前细菌培养显示敏感，而复查后发现对头孢他啶耐药，1 h组与3 h组未发现此类细菌。笔者认为，这可能是一种细菌对三代头孢获得性耐药的现象，而通过延长输注时间有可能对减少这种获得性耐药有一定积极作用，这也需要大样本的临床试验进一步证实。

综上所述，在目前耐药性逐渐增加的情况下，通过延长输注时间来提高疗效是一种行之有效的方法。同时，对减少药物不良反应以及细菌的耐药性也可能起到一定的促进作用。

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Clinical effect on extending infusion time of ceftazidime in treatment of gram-neogative bacteria infection

FANG Rongfang1XIAO Zhongxiang2▲CHEN Lianhui1CHEN Xiaoxuan1JIN Guifang3
1.Department of Emergency，the Second Yueqing Peop1e's Hospita1 of Zhejiang Province，Zhejiang Province，Yueqing 325608，China；2.Department of Pharmacy，Yueqing Peop1e's Hospita1 of Zhejiang Province，Zhejiang Province，Yueqing325600，China；3.Department of Nursing，the Second Yueqing Peop1e's Hospita1 of Zhejiang Province，Zhejiang Province，Yueqing325608，China

Objective To eva1uate the c1inica1 efficacy and safety of extending the infusion time of ceftazidime in the treatment of Gram-negative bacteria infection.Methods Two hundred and thirteen patients with continuous treatment of ceftazidime in The second Yueqing Peop1e's Hospita1 of Zhejiang Province from September 2013 to March 2015 were divided to three groups：30 min group，1 h group and 3 h group，each group consists of 71 cases.The c1inica1 efficacy，bacterio1ogica1 efficacy and side-effects incidence rate of the three groups were observed and compared.Results Fiftyseven patients were enro11ed in 30 min group with an effective rate of 70.2%，bacteria1 c1earance rate of 64.7%and side-effects incidence rate of 3.51%.Sixty-two patients were enro11ed in pro1onged 1h infusion group with an effective rate of 74.2%，bacteria1 c1earance rate of 66.7%and side-effects incidence rate of 3.23%.Sixty-four patients were enro11ed in pro1onged 3 h infusion group with an effective rate of 89.1%，bacteria1 c1earance rate of 80.0%and side-effects incidence rate of 3.16%.There were no significant differences between traditiona1 30 min infusion group and pro-1onged 1 h infusion group on effective rate，bacteria1 c1earance rate and side-effects incidence rate.There were significant differences between traditiona1 30 min infusion group and pro1onged 3 h infusion group on effective rate.Conclusion Ceftazidime pro1onged 1 h infusion group have equiva1ent efficacy to ceftazidime traditiona1 30 min infusion group，but the c1inica1 efficacy of ceftazidime pro1onged 3 h infusion group is superior to traditiona1 30 min infusion group.

Ceftazidime；Extending infusion；Gram-negative bacteria

R978.1

A

1673-7210渊2016冤07渊c冤-0156-04

2016-03-24本文编辑：赵鲁枫）

浙江省乐清市科技局课题（2014Y026）。

▲通讯作者