PK/PD优化抗菌药物给药方案在颅内泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者的应用探讨

李冬梅，尹晓飞，李文杰，李小云（解放军第二五一医院，河北 张家口 075000）

PK/PD优化抗菌药物给药方案在颅内泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者的应用探讨

李冬梅，尹晓飞，李文杰，李小云（解放军第二五一医院，河北 张家口 075000）

1例60岁老年男性患者，行脑室穿刺外引流及颅内压监测传感器植入术，术后颅内感染泛耐药鲍曼不动杆菌。笔者对该例颅内泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者运用药代动力学（PK）与药效学（PD）理论，从药物选择、给药剂量、给药间隔等方面优化抗菌药物治疗方案，实施全程药学监护，以期为临床药师如何针对特殊感染人群进行药学监护提供新思路。

PK/PD；泛耐药鲍曼不动杆菌；抗菌药物；颅内感染

鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，AB）是一种在自然环境、医院环境广泛存在，在住院患者多部位定植的非发酵性革兰阴性杆菌，是院内感染的重要致病菌。AB具有强大的获得耐药性和克隆传播的能力，多重耐药、广泛耐药、全耐药鲍曼不动杆菌呈世界性流行[1]，已成为我国院内感染最重要的病原菌之一，临床治疗非常困难。而颅内感染广泛耐药鲍曼不动杆菌（extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii，XDRAB）病情更加复杂，治疗难度大，是神经外科治疗的难题之一。笔者对1例颅内XDRAB感染患者进行药学监护，运用药代动力学（PK）与药效学（PD）理论优化抗菌药物给药方案，并对实施药学监护的策略和效果进行讨论分析，以期为临床药师如何针对特殊感染人群进行药学监护提供新思路。

1　病例概况

患者，男性，60岁，主因突发右侧肢体无力伴昏迷5 h余入院，查头部CT示“左侧丘脑出血破入脑室”，急诊行脑室穿刺外引流及颅内压监测传感器植入术，术后放置引流管持续引流脑脊液，术前0.5 h给予头孢曲松2 g，1次，术后继续给予头孢曲松每次2 g，bid，用至第5天患者出现发热，T 39 ℃，血常规示：白细胞8.73×109·L-1，中性粒细胞7.4×109·L-1；脑脊液常规示：脑脊液血色并浑浊，脑脊液红细胞250 000（H），白细胞3650（H），中性粒细胞、淋巴细胞均正常；脑脊液生化示：脑脊液蛋白定性+++（N），脑脊液氯化物120.2 mmol·L-1，脑脊液总蛋白5.6 g·L-1（H），脑脊液葡萄糖1.12 mmol·L-1。疑出现颅内感染，行脑脊液细菌培养，同时经验性给予美罗培南1 g，tid。用药3 d后，患者体温控制不佳、血常规、脑脊液常规、脑脊液生化感染相关指标值上升，超敏CRP 286 mg·L-1，降钙素原值＞ 10，连续两次脑脊液细菌培养回报AB感染，药敏试验示对常用的抗假单孢菌属青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类、碳青霉烯类、氯霉素类、利福平、米诺环素均耐药，对注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中介，仅对多粘菌素敏感，并请临床药师会诊。

2　主要治疗经过及药学监护

2.1判断患者培养出的AB是否为致病菌

中枢神经系统感染AB最重要的高危因素为外伤、手术及术后留置引流管，该患者为老年男性，行脑室穿刺外引流及颅内压监测传感器植入术，术后放置引流管持续引流脑脊液，具有不动杆菌感染的多种危险因素，了解连续两次脑脊液细菌培养标本采集过程规范，排除污染菌的可能，因此可基本判断培养出的AB为致病菌。

2.2分析药敏试验结果

患者两次药敏试验结果均显示该菌对常用的抗假单孢菌属青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类、碳青霉烯类、氯霉素类、利福平、米诺环素均耐药，对头孢哌酮钠舒巴坦钠为中介，仅对多粘菌素敏感，考虑该患者感染XDRAB。

2.3治疗方案确定

2012年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》推荐：对于XDRAB采用两药联合方案，甚至三药联合方案[1]。另外还有通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案，也可结合抗菌药物PK/ PD参数要求，通过增加给药剂量、给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案。同时，对于颅内感染，应尽可能去除引流管及分流装置，静脉给药疗效欠佳时，有研究[2]表明鞘内注射抗菌药物治疗颅内感染效果显著。

结合临床实际情况，多粘菌素、多西环素、替加环素在我院未开展使用，利福平、米诺环素仅有口服制剂，应用受限，结合文献报道，可行方案如下：①静脉给予头孢哌酮钠舒巴坦钠+氨基糖苷类或碳青霉烯类抗生素。②根据头孢哌酮钠舒巴坦钠PK/PD特性，采用加大头孢哌酮钠舒巴坦钠静脉给药剂量、延长滴注时间，增加给药次数，延长PK/PD指数%f T ＞MIC，即血药浓度大于MIC的时间，从而维持足够长时间的有效杀菌浓度，达到有效的治疗效果。③根据碳青霉烯类PK/PD特性，加大碳青霉烯类药物的静脉给药剂量、延长滴注时间、增加给药次数等。④鞘内注射抗菌药物。

分析本患者情况：该患者对碳青霉烯类、氨基糖苷类耐药，头孢哌酮钠舒巴坦钠中介，前期已使用碳青霉烯类药物美罗培南治疗3 d效果不理想，说明方案①、③均不够理想；方案④鞘内注射对药物要求高，副作用较大，暂不考虑。该患者对头孢哌酮钠舒巴坦钠药敏试验显示中介，说明该菌对头孢哌酮钠舒巴坦钠敏感性不高，而头孢哌酮钠舒巴坦钠为时间依赖性抗菌药物，根据其PK/PD特性，常规给药方案不能延长%f T ＞ MIC，故采用方案②进行治疗。因此，对本病例在积极进行冲洗和引流的同时，给予头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g，q 6 h（未超过说明书规定的该药最高日剂量12 g，即头孢哌酮钠8 g，舒巴坦钠4 g），且每组给药时间持续2 ～ 3 h，用药期间严密监测患者肾功能。

2.4治疗效果

患者按方案②用药3 d后体温明显下降，血常规、CRP、降钙素原、脑脊液常规及生化指标均显著改善，5 d后，上述各项指标均显示正常，脑脊液细菌培养阴性，巩固用药3 d后患者感染得到控制并予以停药。

3　讨论

3.1颅内感染的原因及特点

颅内感染是神经系统的常见病和多发病，据统计，颅脑手术后感染的发生率为2.00% ～ 27.59%，颅内感染通常发生在手术后3 ～ 7 d[2-3]。脑脊液是一种营养丰富的培养基及颅内特殊的生理结构，颅内感染发病急、病情进展快、感染不易局限[4]，因此颅内感染应着力于早发现、早诊断、早治疗。早治疗，预后好，反之预后极差甚至危及生命，颅内感染病死率为27.4% ～ 39.2%[5]。本病例行脑室穿刺外引流及颅内压监测传感器植入术，术后放置引流管持续引流脑脊液，术后出现感染。临床上行脑室外引流术后出现颅内感染并不鲜见，由于外引流管沟通了颅内脑脊液系统和体表，细菌易沿着引流管壁逆行进入脑脊液系统，而脑脊液中缺乏免疫球蛋白和补体，无吞噬细胞，使细菌容易繁殖，引起颅内感染[6]； 此外，正常情况下，由于血脑屏障的存在，细菌难以到达脑脊液系统，但是病理状态下，血脑屏障受到破坏后，能有一定程度的开放，细菌便能通过血脑屏障进入颅内，也是导致颅内感染的原因之一。

3.2头孢哌酮钠舒巴坦钠的PK/PD特性

中枢神经系统感染病原菌的构成及耐药率分析对临床医生的诊断、用药、疗效判断有着重要的作用[7]，因此，在对患者进行药学监护过程中，应重视病原学检查。该患者多次细菌培养均显示为XDRAB颅内感染，病情危重，受多药耐药及血脑屏障的局限，药物治疗极其困难，需要突破常规为患者制定有效抗菌药物治疗方案。PK/PD理论是多数学者倡导抗菌药物安全有效应用的一种方法，已成为优化抗菌药物治疗的重要依据，越来越多的临床数据也支持该理论的可行性[8-9]。PK/PD参数优化临床抗菌药物给药方案是基于药物在感染部位对病原菌的清除作用有足够的浓度和足够的作用时间，依据抗菌药物对细菌作用的方式和PK/PD特性，将抗菌药物分为浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药物两种。研究认为[10]，时间依赖性抗菌药物给药方案的制定和优化往往根据其PK/ PD指数%f T ＞ MIC进行确定，并指出该值达到40% ～50%时即可使得细菌清除率达到85%以上。PK/PD指数%f T ＞ MIC可根据下列公式计算[10]：

其中，Dose为给药剂量，f为游离药物分数，f = 1 –PBs，Vd为表观分布容积，CLT是血浆清除率（L·h-1），DI为给药间隔。根据公式，增加给药剂量，缩短给药间隔均有利于增加%f T ＞ MIC[10-11]。本病例选用抗菌药物头孢哌酮钠舒巴坦钠是时间依赖性抗菌药物，时间依赖性抗菌药物的杀菌效应取决于血药浓度大于MIC的时间（即%f T ＞ MIC），对于时间依赖性抗菌药物，本例感染病原菌对头孢哌酮钠舒巴坦钠中介，病原菌MIC比较高，常规剂量很难达到MIC，要让T ＞MIC值大于50%就更加困难，必须在安全范围内尽可能增加给药剂量，故本方案达到最高日剂量12 g。同时，缩短给药间隔也是增加%f T ＞ MIC的有效途径，本方案采取将常规的q 12 h调整为q 6 h，且每组给药时间最好能达到2 ～ 3 h，以达到缩短给药间隔，延长%f T ＞MIC，从而达到最佳杀菌效果。

综上，本病例基于PK/PD理论确定治疗方案，在临床实践中取得了较好的疗效，为同行提供了一种治疗思路。但具体本方案的%f T ＞ MIC能达到多少，需要进一步进行数据测算，同时对于不同的MIC，应用头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗%f T ＞ MIC的达标值及达标方案也不同，需要进一步详细研究。

[1] 陈佰义，何礼贤，胡必杰，等.中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[J].中国医药科学，2012，2（8）：3-8.

[2] 刘旭，李悦，蔡芸，等.脑室内或鞘内注射抗菌药物治疗CNS感染文献计量分析[J].中国药物应用与监测，2015，12（4）：251-255.

[3] 饶媚，赖剑锋，饶克成.1例小脑肿瘤患儿术后中枢神经系统感染的药学监护[J].中国药物应用与监测，2015，9（6）：338-341.

[4] 武元星，崔进贝，王亮，等.中枢神经系统革兰氏阴性菌感染的局部抗生素治疗[J].临床神经外科杂志，2015，12（2）：142-145.

[5] 张鹏，卢颖.脑出血患者微创术后引流致颅内感染的临床分析[J].中华医院感染学杂志，2014，24（23）：5874-5876.

[6] 于广亮，糜作飞.颅脑外伤术后并发颅内感染的治疗体会[J].中国医药指南，2015，13（22）：100-101.

[7] 崔涛，史保中，徐东晓.神经外科患者术后颅内感染病原菌特点与耐药性分析[J].中华医院感染学杂志，2015，25（15）：3428-3430.

[8] Dagan R,Klugman KP,Craig WA,et al. Evidence to support the rationale that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy[J]. J Antimocrob Chemother,2001,47(2): 129-140.

[9] Cazzola M,Di Perna F,Boveri B,et al. Interrelationship between the pharmacokinetics and pharmacodynamics of cefaclor advanced formulation in patients with acute exacerbation of chronic bronchitis[J]. J Chemother，2000，12(3): 216-222.

[10] 刘晓东，于丹，张智洁，等.应用蒙特卡罗模拟对铜绿假单胞菌感染的抗菌药物方案评价[J].中国新药杂志，2014，23（23）：2817-2821，2826.

[11] 李小芳，宋香清.哌拉西林/他唑巴坦抗铜绿假单胞菌感染的T ＞ MIC%的推导及在方案评价与优化中的作用[J].中国药师，2015，18（7）：1086-1091.

Discussion on the application of administration regimen optimization based on the PK/PD theory in the patient with intracranial XDRAB infection

LI Dong-mei,YIN Xiao-fei,LI Wen-jie,LI Xiao-yun(The 251st of PLA Hospital,Zhangjiakou 075000,China)

One 60-year-old male patient with ventricular puncture drainage and intracranial pressure monitoring implantation,after surgery,the patient infected extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii (XDRAB). The text introduced the ways to make effective antibiotic therapeutic scheme in respect of the choice of drugs,drug dosage,dosing interval according to the PK/PD theory. It could provide the effective pharmaceutical care suggestion for special infection people.

PK/PD; XDRAB; Antibacterials; Intracranial infection

R969.4

A

1672 - 8157(2016)01 - 0027 - 03

李冬梅，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：lcyxs8785289@163.com

（2015-08-16

2015-11-19）