纳美芬治疗急性重度颅脑损伤疗效和安全性的系统评价

徐锦龙，马卫成，陈　武，胡东军，王后兴，蔡　云（.宁波市鄞州区第二医院药剂科，浙江 宁波 3500；.宁波市鄞州区第二医院重症监护室，浙江 宁波 3500）

·临床评价·

纳美芬治疗急性重度颅脑损伤疗效和安全性的系统评价

徐锦龙1，马卫成1，陈武1，胡东军2，王后兴2，蔡云2（1.宁波市鄞州区第二医院药剂科，浙江 宁波 315100；2.宁波市鄞州区第二医院重症监护室，浙江 宁波 315100）

目的：评价纳美芬治疗急性重度颅脑损伤（ASTBI）的疗效和安全性。方法：检索PubMed、The Cochrane Library、Embase、CNKI、Wanfang、VIP、CBM等数据库，收集纳美芬治疗ASTBI的随机对照试验研究（RCTs），采用RevMan 5.3和Stata11.0进行Meta分析和评价。结果：共纳入8项研究，共879例ASTBI患者。Meta分析结果显示：与对照组相比，纳美芬能降低ASTBI患者死亡率（P = 0.03），提高总有效率（P ＜ 0.000 1），并改善GCS评分（P ＜ 0.000 01），同时可降低颅内压（P ＜0.000 01）和提高GOS评分（P = 0.002）；亚组分析显示，无论与空白对照组，还是对照药品组比较，纳美芬均能明显提高总有效率（P = 0.007，P = 0.002）；各项研究均未见明显药品不良反应。结论：纳美芬治疗ASTBI安全有效，鉴于本研究存在一定的局限性，且文献质量较低，其结论的可靠性仍需大样本、高质量的临床试验加以验证。

纳美芬；急性重度颅脑损伤；Meta分析；系统评价

随着社会的进步，交通事故、工地事故等越来越多，从而伴随的重型颅脑损伤患者也越来越多，重型颅脑损伤常导致脑缺血、缺氧、水肿、脑组织酸中毒及微循环障碍等一系列病理变化，其后遗症主要是患者生活自理能力不同程度的丧失[1]。盐酸纳美芬是阿片受体拮抗剂，基础研究发现其可竞争性阻断内源性阿片肽对神经功能的损害作用，并可增加内源性脑保护因子的活性，减轻脑水肿、缓解颅内压升高而达到神经保护的作用[2-5]。因此，采用有效的治疗手段治疗颅脑损伤患者，不仅能降低致死率，减少伤残率，且具有显著的社会意义。但是在纳美芬临床实际运用过程中，缺乏大样本、多中心的研究资料[6]，笔者在2013年曾对纳美芬治疗急性重度颅脑损伤（acute severe traumatic brain injury，ASTBI）进行系统评价[7]，鉴于近期又有新的研究报道，且相关数据也更加详实，笔者采用死亡率、总有效率、GCS评分等作为主要指标；颅内压改善情况、GOS评分、药品不良反应发生率等作为次要指标，评价纳美芬治疗ASTBI的疗效及安全性，以期为纳美芬治疗ASTBI提供一定的理论参考。

1　方法

1.1纳入标准

①患者类型：诊断为ASTBI患者（GCS≤8或CT诊断为ASTBI）；年龄、性别不限。②干预措施：治疗组是在常规治疗基础上加用纳美芬，对照组常规治疗基础上加安慰剂、空白或其他药物。③随机对照试验（RCTs）。④语种限中英文。

1.2排除标准

①重复发表文献；②数据无法利用的资料；③未能获取全文的文献。

1.3结局指标

主要指标：死亡率、总有效率、格拉斯哥昏迷评分（GCS）；次要指标：颅内压改善情况、格拉斯哥预后评分（GOS）、药品不良反应发生率。

1.4检索策略

电子检索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM），检索时限均从建库到2015年4月30日。以“纳美芬”、“乐萌”、“nalmefene”、“Revex”、“颅脑”、“brain”等不同表述方法作为主题词、自由词，运用逻辑运算制定检索式进行检索。

1.5文献筛选和资料提取

由2位研究人员独立按照纳入和排除标准分别阅读题目和摘要进行初筛，进一步查找并阅读全文进行复筛。对符合标准的文献进行数据提取，包括如下内容：题目、作者、发表时间、研究方法、干预措施、结果指标的测量与评价、不良反应情况、研究结果及结论等。以上如出现分歧，由第3位研究人员决定。

1.6文献偏倚风险评估

由2位研究员独立按照Cochrane风险偏倚评估工具对纳入文献进行评价，其内容包括以下7个方面：①随机序列的产生（选择偏倚）；②盲法分配（选择偏倚）；③所有研究参与者和人员采用盲法（执行偏倚）；④结果评估的盲法（观察偏倚）；⑤结果数据的完整性（失访偏倚）；⑥选择报道（报告偏倚）；⑦其他。以上如出现分歧，由第3位研究者决定。

1.7统计学分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件和Stata11.0进行数据分析。计数资料采用RR及其95%CI为效应值，计量资料采用WMD及其95%CI为效应值。先对纳入研究进行异质性检验，若P≥0.1且I2≤50%可认为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型进行分析；若P ＜ 0.1或I2＞ 50%时采用随机效应模型进行分析。采用χ2检验进行异质性检验，剪补法进行敏感性分析，egger's检验是否存在发表偏倚。

2　结果

2.1文献基本情况

根据文献检索条件，共检索文献1243篇，再根据入选和排除标准，最后纳入8项研究。详见图1。

图1　文献筛选流程与结果Fig 1　The process and results of the literature screening

2.2纳入研究的基本特征和文献偏倚风险评估

共纳入8项研究，879例患者，纳美芬组共443例，对照组436例。GCS评分、颅内压均在2周内评价，GOS评分均在3个月内评价。GCS评分中除2项研究为计量资料外，计数资料均以总有效率为指标。所有研究均明确阐述了患者在性别、年龄、疗程、病情等方面具有可比性，见表1（GCS评分≥ 9为有效；颅内压≤200 mm H2O为改善指标；GOS评分Ⅳ及以上为改善指标）。

文献偏倚风险评估结果见图2，纳入的8项研究均提及随机字样，其中2项研究为随机数字法，给予低风险评价。所有研究均未指出分配是否隐蔽和失访等情况。另外有1项研究数据报道有误，给予高风险。

2.3纳美芬对ASTBI患者死亡率的Meta分析

以死亡率为效应指标进行分析，1项研究被纳入，采用固定效应模型进行Meta分析。结果发现，纳美芬组死亡率明显低于对照组[RR = 0.20，95%CI（0.05，0.87），P = 0.03]，表明纳美芬能明显降低ASTBI患者的死亡率。见图3。

2.4纳美芬对ASTBI患者总有效率的Meta分析

以总有效率为效应指标进行分析，共纳入6项研究，研究结果间无异质性（χ2= 3.58，P = 0.61，I2= 0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果发现，纳美芬组总有效率明显高于对照组[RR = 1.19，95%CI（1.10，1.30），P ＜ 0.000 1]，表明纳美芬治疗ASTBI患者的总有效率高于对照组。见图4。

表1　纳入研究的基本特征Tab 1　Basic characteristics of the included studies

图2　文献偏倚风险评估Fig 2　The bias risk assessment of the included studies

图3　纳美芬对ASTBI患者死亡率的Meta分析Fig 3　Meta-analysis of mortality of nalmefene in ASTBI patients

图4　纳美芬对ASTBI患者总有效率的Meta分析Fig 4　Meta-analysis of total efficiency rate of nalmefene in ASTBI patients

2.5纳美芬对ASTBI患者总有效率的亚组分析

根据对照组是否是空白对照或对照药品进行亚组分析，结果发现，纳美芬组总有效率明显高于空白对照组[RR = 1.18，95%CI（1.05，1.33），P = 0.007]，也显著高于对照药品组[RR = 1.21，95%CI（1.07，1.36） ，P = 0.002]。见图5。

图5　纳美芬对ASTBI患者总有效率的亚组分析Fig 5　Subgroup analysis of the total efficiency rate of nalmefene in ASTBI patients

2.6纳美芬对ASTBI患者GCS评分的Meta分析

以GCS评分为效应指标进行分析，2项研究被纳入，研究结果间无异质性（χ2= 0.00，P = 0.96，I2= 0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果发现，纳美芬组GCS评分明显高于对照组[MD = 2.00，95%CI（1.58，2.41），P ＜ 0.000 01]，表明纳美芬能明显改善ASTBI患者的GCS评分。见图6。

2.7纳美芬对ASTBI患者颅内压的Meta分析

以颅内压为效应指标进行分析，共纳入5项研究，研究结果间无异质性（χ2= 2.51，P = 0.64，I2= 0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果发现，纳美芬组降低颅内压情况明显优于对照组[RR = 1.53，95%CI（1.27，1.85），P ＜ 0.000 01]。表明纳美芬具有明显降低ASTBI患者颅内压的作用。见图7。

图6　纳美芬对ASTBI患者GCS评分的Meta分析Fig 6　 Meta-analysis of GCS of nalmefene in ASTBI patients

图7　纳美芬对ASTBI患者颅内压的Meta分析Fig 7　Meta-analysis of intracranial pressure of nalmefene in ASTBI patients

2.8纳美芬对ASTBI患者GOS评分的Meta分析

以GOS评分为效应指标进行分析，共纳入3项研究，研究结果间无异质性（χ2= 1.40，P = 0.50，I2= 0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果发现，纳美芬组GOS评分情况明显优于对照组[RR = 1.34，95%CI（1.12，1.61），P = 0.002]。表明纳美芬具有改善ASTBI患者GOS评分的作用。见图8。

图8　纳美芬对ASTBI患者GOS评分的Meta分析Fig 8　Meta-analysis of GOS of nalmefene in ASTBI patients

2.9药品不良反应

纳入试验表明使用纳美芬未见明显的药品不良反应，且能改善患者的心率和呼吸。

2.10敏感性分析和发表偏倚

采用Stata11.0剪补法对总有效率指标进行敏感性分析。剪补结果显示无需剪补，表明敏感性较低，稳定性较好。

采用总有效率指标对纳入研究进行egger's检验。结果显示P = 0.022，表明存在一定的发表偏倚。

3　讨论

本次Meta分析结果表明：与对照组相比，纳美芬能降低ASTBI患者死亡率（P = 0.03），提高总有效率（P ＜ 0.000 1），并改善GCS评分（P ＜ 0.000 01），同时可降低颅内压（P ＜ 0.000 01）和提高GOS评分（P = 0.002）；亚组分析显示，与空白对照组比较，纳美芬明显提高总有效率（P = 0.007），也显著高于对照药品组（P = 0.002）；均未见明显药品不良反应。显示纳美芬治疗ASTBI患者有一定的疗效且安全性较好。

本文对近几年发表的关于纳美芬治疗ASTBI得出了更加有意义的有效性和安全性的评价。egger's检验存在一定的发表偏倚，发表偏倚来源一方面可能是纳入研究的数量较少，一般研究数量在10项以下不建议进行发表偏倚分析，另一方面可能来源研究本身，故将总有效率按照对照组的不同进行亚组分析。敏感性分析表明敏感性较低，结果较为稳健。

综上，Meta分析结果表明，纳美芬治疗ASTBI安全有效。鉴于本研究有一定的局限性，且文献质量较低，因此仍需大样本、高质量的临床试验加以验证。

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Systematic review of efficacy and safety of nalmefene on acute severe traumatic brain injury

XU Jin-long1,MA Wei-cheng1,CHEN Wu1,HU Dong-jun2,WANG Hou-xing2,CAI Yun2(1. Department of Pharmacy,Ningbo Yinzhou Second Hospital,Ningbo 315100,China; 2. Department of ICU,Ningbo Yinzhou Second Hospital,Ningbo 315100,China)

Objective: To evaluate the efficacy and safety of nalmefene in the treatment of acute severe traumatic brain injury (ASTBI). Methods: Randomized controlled trials of nalmefene intervention study of ASTBI were searched through PubMed,The Cochrane Library,Embase,CNKI,Wanfang Data,VIP and CBM. The bias risk assessment and meta-analysis were conducted by RevMan 5.3 and Stata11.0. Results: Eight RCTs were included with 879 patients of ASTBI. Results of meta-analysis showed that compared with the control group,nalmefene could significantly reduce mortality (P = 0.03) and intracranial pressure (P ＜ 0.000 01),improve the total efficacy (P ＜ 0.000 1),GCS (P ＜ 0.000 01) and GOS (P = 0.002). No obvious adverse drug reaction was reported. Subgroup analysis showed that compared with the blank control group and the positive control group,nalmefene significantly increased the total efficacy respectively (P = 0.007,P = 0.002). Conclusion: Nalmefene treatment was safe and effective to ASTBI patients. In view of the limitations of low quality of included RCTs,the reliability of the results should be verified by more high-quality clinical trials.

Nalmefene; Acute severe traumatic brain injury (ASTBI); Meta-analysis; Systematic review

R969.4

A

1672 - 8157(2016)01 - 0007 - 04

浙江省自然科学基金项目（LY14H300001）

马卫成，男，主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：weichengma@126.com

徐锦龙，男，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：xgaoxiaozi@163.com

（2015-06-15

2015-09-07）