铁调素的表达调控及其与心血管疾病的关系

高瑞　郗爱旗

摘要：铁调素（Hepcidin）是2000年Krause从人血清及2001年Park从人尿中提出的，具有抗菌、免疫调节等特性。近年来的研究证明，铁调素主要调节机体的铁代谢平衡。体内多种因子可调控铁调素的表达，铁调素调控机体铁代谢的铁平衡主要是通过位于细胞表面的膜铁转运蛋白（FPN1）来实现，FPN1在肝脏、十二指肠上皮细胞、网状内皮组织巨噬细胞的细胞膜上均有表达，当机体铁调素处于较低水平时铁调素与FPN1解离，FPN1得以吸收通过各种途径进入机体的铁，促使机体铁水平上升，当铁调素处于较高水平时铁调素与FPN1结合，后诱导FPN1导致其功能消退，最终致使FPN1转铁功能急速降低甚至丧失，而使机体铁含量下降。目前对能够调节铁调素表达的各因素已进行了广泛的研究，主要包括血清铁水平、促红细胞生成素、炎症、低氧和氧化应激等。本文主要对影响铁调素表达及调控的各项因素及铁调素与心血管疾病的关系加以综述。

关键词：铁调素；铁平衡；炎症；氧化应激；心血管疾病

1 铁调素的表达调控通路

影响铁调素表达调控的因素较多总结下来包括以下几个方面。

1.1 HJV-BMP/SMAD信号通路 铁调素调节蛋白（HJV）是铁代谢调节蛋白及调节铁调素表达的主要蛋白之一。其在骨骼肌和心肌组织中高度表达在肝脏组织中度表达，在机体其他组织器官中少量表达[1]。研究显示HJV是合成铁调素所必不可少的调节蛋白，且铁调素调节蛋白是骨形态发生蛋白信号的协同受体。铁调素调节蛋白可与1型BMP受体结合，通过激活BMP2、BMP4或BMP9进而促使SMAD1/5/8（转化生长因子β家族成员配体）的磷酸化，活化的SMAD可依次与 SMAD4结合形成复合体，形成的该复合体移动到细胞核刺激调控铁调素的基因的表达。

1.2弗林蛋白酶-HJV信号通路 HJV蛋白有两种亚型，一种是经弗林蛋白酶作用的分泌型HJV（sHJV），另一种是通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚合在细胞膜上的 GPI-HJV，二者相互竞争抑制控制BMP信号通路的传导。sHJV产生增多可使铁调素的表达减少，因此任何影响sHJV的因素都将会影响铁调素的表达，如铁溶液孵育和低氧处理可使sHJV的产生增加继而减少铁调素表达最终促使血浆铁水平升高[2-3]。弗林蛋白酶基因含有与低氧诱导因子 1（HIF-1）结合的低氧应答元件的启动子，低氧条件下可使弗林蛋白酶在转录、合成、翻译水平显著增加，同时低氧条件下弗林蛋白酶水平的提高也会增加GPI-HJV的脱落。已证实运动可使HIF-1α的水平增加，并增强与DNA的结合能力。因此，在低氧或运动时sHJV产生增多将抑制铁调素的产生，以适应机体铁需求的增加。

2 铁调素与心血管疾病的关系

铁调素目前与多种疾病相关包括遗传性血色病、难治性缺铁性贫血、红细胞生成异常相关疾病、骨髓异常增生综合征（MDS）、肾病、肝病、阿尔茨海默病、帕金森病、骨质疏松、癌症等，这些疾病从不同方面影响机体铁调素的表达及调控，近年来国内外也有文献报道铁调素与心血管疾病相关，主要由于炎症反应及机体内铁水平既与心血管疾病相关同时也调控铁调素的表达。

研究发现铁超载可致动脉粥样硬化从而引起心血管疾病，而铁水平降低对心血管疾病具有保护性作用其机制考虑为铁超载除引起低密度脂蛋白水平升高而致动脉粥样硬化外，还与机体的氧化还原反应及炎症反应相关[4]。铁超载可引起非转铁蛋白受体结合铁（NTBI）。NTBI可潜入动脉粥样硬化斑块中的多种细胞，如内皮细胞、巨噬细胞及血管平滑肌细胞等，并影响其正常功能。当血管内溶血或斑块内出血时，铁还能以血红蛋白的形式沉积于斑块中。在动脉粥样硬化环境中，血红蛋白容易被氧化，产生高铁血红蛋白（MetHb）、亚铁血红蛋白（ferrylHb），并释放亚铁血红素（heme）。氧化的血红蛋白产物在体内有促氧化和促炎症效应，进一步影响内皮细胞、巨噬细胞及血管平滑肌细胞功能，并可以促进低密度脂蛋白氧化，推动动脉粥样硬化的发生、发展。铁还可以通过多种途径及方式沉积于动脉粥样斑块上。有研究报道患有冠心病患者血清铁调素水平显著高于与之对照的正常人群，且血清铁调素水平与冠心病的发病呈负相关，考虑原因为冠心病患者铁超载、及其引起的氧化反应、炎症反应等通过相应的调节通路及铁超载本身负反馈作用促进铁调素的产生降低铁水平。

3 总结

铁调素作为机体铁调节的主要激素，就像一把双刃剑既有其积极的方面，即促进铁的吸收减少机体铁水平维持铁平衡，也有其不利的一面即促进炎症反应，使动脉粥样硬化斑块不稳定等，故目前铁调素对心血管疾病的利弊尚无统一定论，需进一步证实[5]。目前研究表明，高血压与炎症反应相关，而目前尚无高血压与铁调素关系的相关研究，铁调素与氧化应激密切相关，故高海拔地区心血管疾病的铁调素水平仍需进一步的研究证实，从而使铁调素应用于心血管疾病的诊断、治疗等方面，更好地服务于临床。

参考文献：

[1]刘树欣，卢红梅，刘玉倩，等.铁调素的表达与调节机制[J].中国组织工程研究与临床康复，2010，41：7739-7742.

[2]牛诗雯，宁波，刘罡，等.Hepcidin与疾病关系和其临床意义的研究进展[J].生命科学，2012，08：817-826.

[3]Zaritsky J，Young B，Wang HJ，et al.Hepcidin-a potential novelbiomarker for iron status in chronic kidney disease[J].Clin J Am SocNephrol，2009，4：1051-1056.

[4]林峰，许顶立.铁与动脉粥样硬化[J].岭南心血管病杂志，2015，03：431-434.

[5]Triantafyllia，Sdogou，Charalampos，et al.Immunoassay-based serum hepcidin reference range measurements in healthy children： differences among age groups[J].Journal of clinical laboratory analysis，2015，29（1）：10-14.

编辑/周芸霏