浆膜腔灌注恩度联合顺铂用于恶性浆膜腔积液的临床观察

郭加友　方立俭　郭嘉漪

【摘要】 目的：探讨血管内皮抑素（恩度）治疗恶性浆膜腔积液的近期疗效，并观察浆膜腔给药方式的安全性及患者的耐受性。方法：选取本院2012年1月-2015年1月收治的30例恶性中等量以上浆膜腔积液患者，均用浆膜腔穿刺尽可能抽出积液后给予腔内注射药物，13例患者为顺铂单药组，给予腔内灌注顺铂40 mg/次，d1，3，5；17例患者为顺铂联合恩度组，给予腔内灌注顺铂40 mg/次，d1，3，5+恩度30 mg/次，d1，3，5，1个周期后评价疗效及不良反应。结果：顺铂单药组完全缓解0例，部分缓解6例，疾病稳定6例，疾病进展1例，客观有效率46.2%；顺铂联合恩度组完全缓解1例，部分缓解12例，疾病稳定2例，疾病进展2例，客观有效率76.5%，两组客观有效率比较，差异无统计学意义（P=0.180）。27例疾病未进展患者中，顺铂单药组中位疾病进展时间为84 d，顺铂联合恩度组为100 d，两组比较差异有统计学意义（P=0.032）。两组不良反应相当，顺铂联合恩度组未增加不良反应，耐受性好。结论：恩度联合顺铂腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液近期疗效较好，患者耐受性好。

【关键词】 重组人血管内皮抑素； 恶性浆膜腔积液； 化学治疗

Clinical Observation of Cavity Infusion Endostar Combined with Cisplatin in the Theatment of Malignant Cavity Effusion/GUO Jia-you， FANG Li-jian， GUO Jia-yi.//Medical Innovation of China，2016，13（04）：068-071

【Abstract】 Objective： To observe the clinical short-term efficacy of cavity infusion of recombinant human endostatin （endostar） in the treatment of malignant cavity effusion， and evaluate the safety and tolerability of cavity infusion. Method： Thirty patients with more than medium malignant cavity effusion in our hospital from January 2012 to January 2015 were analyzed retrospectively. Following a maximum release all of cavity effusion， all the patients were given cavity infusion including 13 cases of cisplatin monotherapy group and 17 cases of endostar with cisplatin group. The dosage was taken as follow： endostar 30 mg per time on d1，3，5； cisplatin 40 mg each time on d1，3，5. Their short-term efficacy as well as toxicity after a treatment cycle was evaluated. Results： In the cisplatin monotherapy group， there were 0 case achieved CR， 6 cases achieved PR， 6 cases achieved SD， 1 case achieved PD， the objective response rate was 46.1%， while in the endostar with cisplatin group， there were 1 case achieved CR， 12 cases achieved PR， 2 cases achieved SD， 2 cases achieved PD， the objective response rate was 76.4%. There were significant differences between the two groups （P=0.180）. Among 27 responders median TTP of cisplatin monotherapy and endostar with cisplatin group were 84 days vs 100 days （P=0.032）. Drug-related toxicity of two groups was similar. Conclusion： Cavity infusion endostar combined with cispaltin can control the malignant cavity effusion better， and its clinical safety is better than cisplatin monotherapy.

【Key words】 Recombinant human endostatin； Malignant cavity effusion； Chemotherapy

First-authors address： Oriental Hospital and Foreign Related Hospital of Lianyungang，Lianyungang 222042， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.04.020

恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症，包括胸腔积液、腹腔积液及心包积液，一旦出现均提示预后不良。有报道称，恶性胸腔积液患者平均生存期不足6个月[1]。随着2006年我国自主研发的抗血管生成药物——重组人血管内皮抑素（恩度）的上市，国内多位学者开始探索以恩度腔内给药方式治疗恶性浆膜腔积液，其疗效得到了肯定[2-5]。本院也从2010年开始尝试以腔内灌注恩度治疗恶性浆膜腔积液，得到很好的控制积液效果。本文回顾性分析了2012年1月-2015年1月本院收治的30例恶性浆膜腔积液患者病例，探讨了腔内灌注恩度联合顺铂对于恶性积液的疗效及不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全组晚期恶性肿瘤合并恶性浆膜腔积液患者共30例，其中男18例，女12例，年龄33～82岁，中位年龄57岁。所有患者均经病理学证实为中等量以上的恶性积液，其中胸腔积液18例，腹腔积液10例，心包积液2例；肺癌19例，其中非小细胞肺癌15例，小细胞肺癌4例，胃癌8例，原发性肝癌2例，宫颈癌1例。体力状况ECOG评分1～2分17例，3分11例，4分2例（均为小细胞肺癌合并大量胸腔积液）。所有患者治疗前均已完善血液学检查排除化疗禁忌，并至少3周内未给予全身化疗。

1.2 方法 两组患者均给予浆膜腔穿刺置入引流管，尽可能抽出积液后给予腔内注射药物。选取13例患者给予腔内灌注顺铂40 mg/次，d1，3，5，记为顺铂单药组；17例患者给予腔内灌注顺铂40 mg/次，d1，3，5，+恩度30 mg/次，d1，3，5，为恩度联合顺铂腔内灌注组。1个周期后评价疗效及不良反应。

1.3 评价标准 采用WHO制定的近期疗效胸腹水评价标准将疗效分为：（1）完全缓解（CR）：积液完全消失，持续4周以上；（2）部分缓解（PR）：积液较治疗前减少50%以上；（3）疾病稳定（SD）：积液较治疗前减少不足50%或增加不超过25%；（4）疾病进展（PD）：积液较治疗前增加超过25%。判断积液增加或减少的量以超声所见最大深度为准。客观有效率（RR）=CR+PR。疾病进展时间（TTP）为自治疗开始至首次发现积液进展的时间。不良反应按照NCI CTCAE 3.0版分级标准来评价，分为0～4级。

1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计数资料用 字2检验，生存分析用Kaplan-Meier法，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 顺铂单药组CR 0例，PR 6例，SD 6例，PD 1例，客观有效率46.2%（6/13）；顺铂联合恩度组CR 1例，PR 12例，SD 2例，PD 2例，客观有效率76.5%（13/17）。两组客观有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 生存情况 27例疾病未进展患者中，单药顺铂组中位TTP为84 d，顺铂联合恩度组中位TTP为100 d，两组比较差异有统计学意义（P=0.032），见图1。

图1 两组27例未进展患者TTP比较

2.3 不良反应 两组毒性反应相当，均未出现心脏相关不良反应，主要表现为1～2度的恶心呕吐及全身乏力，少部分出现白细胞下降及贫血。3～4度不良反应主要表现为恶心呕吐及全身乏力症状，发生率较低，见表1。

3 讨论

恶性浆膜腔积液不仅降低了患者的生活质量，而且会加速肿瘤相关恶病质的发生发展，严重缩短了患者生存期，因此，尽快控制恶性积液发生发展至关重要。传统治疗积液的方法有限盐、利尿、原发病的治疗及穿刺引流、腔内治疗等。其中穿刺引流为主要治疗方法，疗效确切，多可很快缓解症状，但需同时给予腔内灌注药物来控制积液生长。既往多给予腔内注射硬化剂来治疗胸腔积液，但是由于其副作用大，现在临床已很少使用。目前应用最多的是腔内化疗，因其可直接杀灭癌细胞，从而达到消除积液的目的。此外腔内给药还可灌注细胞因子及中药制剂，疗效均得到肯定[6]，而腔内灌注抗血管药物目前仍在探索阶段。

恶性浆膜腔积液的产生主要是由于肿瘤细胞分泌VEGF、MMPs等细胞因子，一方面增加了毛细血管网的通透性，另一方面诱导肿瘤新生血管的生成，增加了毛细血管网的渗透面积，两者共同作用引起血管渗透性增加。同时肿瘤细胞阻塞了淋巴管，增加了淋巴液流体静压，使淋巴回流受阻，从而使液体潴留于浆膜腔[7]。由于恶性浆膜腔积液的形成与VEGF有密切的联系，国外有应用特异性的VFGF抗体贝伐珠单抗来治疗恶性浆膜腔积液的报道，其疗效与治疗后VEGF水平的降低值成正比[8]。Du等[9]对70名老年非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液（MPE）患者，分别采用抗血管生成贝伐珠单抗联合胸腔内顺铂化疗和单纯胸腔内顺铂化疗进行临床对照研究，发现这两种治疗方法的有效率分别为83.3%和50.0%，而且生存曲线上联合给药组PFS明显优于单纯化疗组，分别为5.3个月和4.5个月，比较差异有统计学意义（P<0.05）。

我国学者自主研发的新型重组人血管内皮抑素（恩度），既往研究证实了其可抑制新生血管内皮细胞增殖、迁移、分化，促进内皮细胞凋亡，在实体瘤抗血管生成方面作用显著，同时可对抗VEGF的促进新生血管形成和增加血管渗透性作用[10-12]。我国多位学者发现，恩度联合化疗相对于单用化疗能明显提高恶性积液的控制率，比较差异有统计学意义[13-14]。魏红梅等[15]对小鼠腹水瘤模型进行的研究，探讨了恩度腹腔内给药对小鼠腹水生成的作用特点及给药模式，从而得出恩度腹腔内灌注能明显减少腹水肿瘤细胞数，降低腹水体积和腹膜渗透性，且每天1次连续应用为最佳给药模式。

然而，有关恩度浆膜腔给药的临床研究较少，目前国内文献多为小样本的临床观察，给药方式也不一致。国内多个学者尝试恩度浆膜腔内给药同时联合或不联合化疗来控制恶性积液，均得到了很好的疗效，单药即可取得40%～60%的有效率，而与化疗药物联合腔内给药后，不增加不良反应，有效率提高明显，最高可以达到100%[2-5]。以上文献报道与本研究结果较一致，而本研究两组近期疗效差异无统计学意义，可能和病例数较少有关，需要扩大病例数来进一步探讨。但是顺铂联合恩度组的TTP要长于顺铂单药组，分别为84 d和100 d，比较差异有统计学意义（P<0.05），这表明恩度联合顺铂腔内灌注能延长积液控制时间，疗效确切。

本研究中，恩度联合顺铂浆膜腔灌注只用于胸腔及腹腔灌注，2例心包积液患者仅用顺铂单药心包灌注。我国学者李晓敏[16]曾报道7例恩度心包灌注用于恶性心包积液患者，有效率100%，且未出现血液学不良反应，未见缩窄性心包炎发生。黄开荣等[17]报道了1例恶性心包积液患者给予心包灌注恩度45 mg，给药3次，积液进展，疗效不佳，未报道其不良反应。石建华等[18]报道了6例恶性心包积液患者给予心包腔内灌注恩度联合或不联合化疗，CR 5例，PR 1例，有效率100%，无血液学毒性，仅1例有轻度消化道反应。但由于这些研究病例数均较少，因此，有关恩度心包腔灌注方面的疗效及安全性仍有待更多大样本的临床研究来进一步观察。

综上所述，恩度胸腹腔灌注给药方式疗效确切且不良反应较小，值得临床推广使用。但是有关恩度腔内给药的剂量、频率及疗程方面均没有明确标准，目前临床上多是以各自的临床经验为准，主观性强，而腔内灌注恩度的疗效与原发肿瘤的关系仍不明确，均需要更多的随机对照临床研究来进一步探讨。

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（收稿日期：2015-08-17） （本文编辑：王宇）