2-(2,2-二苯基环丙基)-4,5-二氢-1H-咪唑的合成工艺优化

袁 琳

(吉林省药物研究院，吉林 长春 130061)



2-(2,2-二苯基环丙基)-4,5-二氢-1H-咪唑的合成工艺优化

袁 琳

(吉林省药物研究院，吉林 长春 130061)

利用1-氰-2,2-二苯环丙烷与乙二胺对甲苯磺酸合成了2-(2,2-二苯基环丙基)-4,5-二氢-1H-咪唑。重点考察了反应温度、反应时间、冷却温度等影响因素来讨论合成工艺的研究。实验结果表明：反应体系升温至205 ℃，反应80 min，反应完毕后，降温至70 ℃左右，2-(2,2-二苯基环丙基)-4,5-二氢-1H-咪唑收率可达到96.9%。该方法操作简单，原料及试剂来源方便，反应过程毒性小，目标产物收率较高，适合工业化生产。

2-(2,2-二苯基环丙基)-4,5-二氢-1H-咪唑；合成；西苯唑啉；优化

琥珀酸西苯唑啉[1-4](Cibenzoline)化学名为2-(2,2-二苯基环丙基)-4,5-二氢-1H-咪唑珀酸盐。常用于防治室性或室上性心律失常，尤多在新发生的心肌梗塞时应用。也用于心房颤动、心房扑动恢复节律后的维持治疗。本品为咪唑类衍生物，具有抗心律失常作用，既具Ⅰa类抗心律常药的作用，又有Ⅲ类和Ⅴ类者的特点，即抑制Na+通道，减少Na+内流，降低0相最大上升速率和幅度，减慢传导速度；抑制钾通道，减少K+外流，延长动作电位过时程；抑制Ca2+通道，减少Ca2+内流，减弱心肌收缩力。本品口服吸收良好，生物利用度大于90%[5-6]。服药后1 h血药浓度达峰值。与血浆蛋白的结合率约60%。约60%以原形药物自尿排泄。t1/2为7 h。有效血药浓度0.2～0.4 mg/L[7]，超过1.8 mg/L则可能中毒[8-10]。主要以原形经肾排泄，排泄较快，24 h可完全排泄，t1/2为7～15 h。本品由日本研制开发，为抗心律失常药。1991年本品片剂上市，1993年针剂上市。现原料和片剂收载入日本药局方15版。本品注射剂主要用于重症心律失常病人的急救。我国尚无产品上市。

西苯唑啉，中文别名2-(2,2-二苯基环丙基)-4,5-二氢-1H-咪唑，是琥珀酸西苯唑啉的重要中间体，合成琥珀酸西苯

唑啉的关键，文献[11]中采用1-氰-2,2-二苯环丙烷与乙二胺对甲苯磺酸加热至200 ℃保持2 h，反应完毕混合物冷却，加入氢氧化钠水溶液，后加入氯仿提取，干燥过滤后用石油醚重结晶，得到目标产品。该实验温度高反应时间稍长，后处理利用了有毒溶液氯仿，对环境造成了一定的影响，干燥后的固体无法用极性很小的石油醚进行重结晶，经过高温反应后，蒸干氯仿得到的油状物质，后处理难度加大，得到的目标产物纯度降低。本文对该合成路线进行了综合分析，优化了合成工艺，使该反应毒性降低，节约能源和时间，提高了纯度，更加适合工业化生产。

1 实 验

1.1 试剂与仪器

FA型电子分析天平；SHZ-D(Ⅲ)型循环水式真空泵；85-1A磁力搅拌器。

乙二胺单对甲苯磺酸盐，由西安科创药业有限责任公司 提供，含量在98.7%，1-氰基-2,2-二苯基环丙烷，由北京百灵威科技有限公司提供，含量在98%。其它试剂均为AR。

1.2 合成方法

分别把2.3 g乙二胺单对甲苯磺酸盐和4.8 g 1-氰基-2,2-二苯基环丙烷加入三口烧瓶中，反应体系升温至205 ℃，搅拌溶解，反应80 min。反应完毕后，降温至70 ℃左右，向反应体系加入1.0 g氢氧化钠和水的混合溶液，继续搅拌，搅拌至出现淡黄色固体完全出现，静置，用二氯甲烷提取3次，合并有机层，有机相用无水硫酸钠干燥。回收溶剂至干，得黄色固体2.6 g，收率为96.9%。

2 结果与讨论

经预实验，影响2-(2,2-二苯基环丙基)-4,5-二氢-1H-咪唑生成的因素主要有反应温度、反应时间和冷却温度，这些指标直接影响到生成物的纯度和产率。

2.1 反应温度对反应的影响

该反应的时间较高，在做微量试验的时候可以选择用油浴控制温度。温度对反应影响较大，温度过低反应不完全。反应温度过高，副产物增多，目标化合物产率降低。文献中温度时200 ℃，该实验通过改变试验的温度，提高产率并减少了副产物。固定反应时间都为80 min，详见表1。

由表1可以看出，提高反应温度确实可以提高目标化合物的产率，但是却有一定的限度，超过210 ℃，副产物逐步增多，产率降低，所以，温度必须要控制在205～210 ℃这个范围之内。

2.2 反应时间对反应的影响

在大量实验的基础上，根据液相色谱监测，反应温度对目标产物的产率也有很大的影响。文献中反应时间是2 h，实验证明反应在80 min时产率最高，反应最完全，后处理最方便。固定反应温度都为205 ℃，详见表2。

表2 反应时间与产物产率的关系实验数据

续表2

8096.99094.310081.411074.612070.2

2.3 冷却温度对反应的影响

反应进行完毕要降温加入氢氧化钠水溶液，文献中要冷却至室温，但是在具体操作中发现冷却至室温后生成物已经全部凝固成固体，加入氢氧化钠水溶液已经无法将混合物进行搅拌，所以在大量实验的基础上，可以在混合物降温至70 ℃的时候加入氢氧化钠水溶液，不但可以方便搅拌，对目标化合物的产率也没有影响。如果低于70 ℃，混合物马上就凝固。

2.4 萃取溶液对反应的影响

文献中利用氯仿对反应液进行萃取，文本改用二氯甲烷做溶剂进行萃取，实验结果一致，目标产物的收率不变。用二氯甲烷的最大好处就是大大的降低了反应过程的毒性。

根据改进的合成工艺过程，进行大规模实验，通过实验可以看出该实验工艺更加大规模生产。表3和表4明确的表明工艺的参数和产品的性状，可以看出通过该工艺方法能够得到高收率，性状良好的目标化合物。

表3 目标化合物的工艺数据

表4 目标化合物的工艺数据

3 结 论

通过上面的大量实验证明，得到了合成2-(2,2-二苯基环丙基)-4,5-二氢-1H-咪唑的最佳方法，收率为96.9%：

(1)反应温度控制在205～210 ℃；

(2)反应时间固定在80 min；

(3)反应完毕后混合液冷却到70 ℃；

(4)用二氯甲烷对反应混合液进行萃取。

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Optimization of Synthetic Technological Conditions for 2-(2,2-diphenylcyclopropyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole

YUANLin

(Jilin Institute of Materia Medica, Jilin Changchun 130061,China)

2-chloroquinoline-3-carbaldehyde was synthesized by the reaction of 1-cyano-2,2-diphenyl-cyclopropane and ethylene diamine monotosylate was synthesized. The reaction temperature, reaction time and the cooling temperature were inspected. The results of test showed that reaction system heated up to 205 ℃ for 80 min, after the completion of reaction, cooled to about 70 ℃. The yield of 2-(2,2-Diphenylcyclopropyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole was 96.9%. The method has the advantages of simple operation, convenient source of raw materials and reagents, small toxicity reaction process, cost-effective and the high yield, which is suitable for industrialized production.

2-(2,2-diphenylcyclopropyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole; synthesis; cibenzoline; optimization

袁琳(1982-)，女，助理研究员，主要从事药物合成。

O626.23

B

1001-9677(2016)020-0059-03