不同剂量辛伐他汀对造影剂肾病患者相关指标的影响

岳显文，隋长德（1.白城医学高等专科学校药学系，吉林白城 137000；2.白城医学高等专科学校附属医院，吉林白城 137000）

不同剂量辛伐他汀对造影剂肾病患者相关指标的影响

岳显文1＊，隋长德2#（1.白城医学高等专科学校药学系，吉林白城 137000；2.白城医学高等专科学校附属医院，吉林白城 137000）

目的：探讨不同剂量辛伐他汀对造影剂肾病（CIN）患者相关指标的影响。方法：168例行冠脉造影（CAG）术及经皮冠状动脉内支架植入术（PCI）患者随机分为对照组（42例）、低剂量组（42例）、中剂量组（42例）和高剂量组（42例）。对照组患者静脉注射碘海醇注射液20 ml，造影前4 h以2 ml/（kg·h）的速度持续静脉滴注0.9%氯化钠注射液至造影结束，由此至造影后48 h仍以2 ml/（kg·h）的速度持续静脉滴注0.9%氯化钠注射液。造影前48 h低剂量组患者于口服辛伐他汀片20 mg，中剂量组患者口服辛伐他汀服片40 mg，高剂量组患者口服辛伐他汀片80 mg，均为每日1次。各组患者均用药4 d。观察各组患者造影前后肾功能指标［血肌酐（Scr）、内生肌酐清除率（Ccr）、尿素氮（BUN）］、肾损伤指标［半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CysC）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、尿微量白蛋白（mAlb）］、炎症因子［白细胞介素（IL）-6、超敏C反应蛋白（hs-CRP）］，CIN发生率及不良反应发生情况。结果：造影后，各组患者肾功能指标、各组患者NGAL、mAlb及对照组、低剂量组患者CysC，中、高剂量组造影后48 h CysC均显著高于同组造影前。造影后24 h各指标中、高剂量组＜低剂量组及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。造影后48 h中、高剂量组各指标＜低剂量组＜对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。造影后，各组患者炎症因子水平均显著高于同组造影前，但中、高剂量组＜低剂量组＜对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。CIN发生率中、高剂量组患者＜低剂量组＜对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。不良反应发生率高剂量组＞中剂量组＞低剂量组及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：中、高剂量辛伐他汀均可有效降低CIN的发生，改善肾功能，降低肾损伤指标及炎症因子水平，但中剂量的安全性优于高剂量。

辛伐他汀；造影剂肾病；肾功能；肾损伤；炎症因子

随着医学诊疗技术的发展，造影剂的使用越来越广泛，导致造影剂肾病（CIN）的发病率逐年升高［1］，尤其当患者合并致病危险因素时CIN的发病率可高达50%；而由造影剂导致出现急性肾功能损伤的患者中仅一半可恢复肾功能，但近1/4最终可发展为终末期肾功能衰竭［2］。CIN的发病机制尚不完全明确，可能与炎症及氧化应激加重了肾损伤有关，目前临床多以预防为主［3］。他汀类药物具有确切的抗炎、保护血管内皮细胞以及减轻氧化应激的作用，已有研究证实该类药物可预防CIN的发生，但对使用剂量尚未达成共识［4］。为此，在本研究中笔者探讨了不同剂量辛伐他汀对CIN患者相关指标的影响，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2010年2月－2015年9月白城医学高等专科学校附属医院住院欲行冠状动脉造影（CAG）术及经皮冠状动脉内支架植入（PCI）术患者168例。将所有患者按随机数字表法分为对照组（42例）、低剂量组（42例）、中剂量组（42例）和高剂量组（42例）。各组患者性别、年龄等基本资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过，所有患者均签署了知情同意书。

表1 各组患者基本资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general information among all groups（±s）

表1 各组患者基本资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general information among all groups（±s）

组别对照组低剂量组中剂量组高剂量组n PCI 42 42 42 42男性/女性，例28/14 29/13 28/14 27/15年龄，岁57.32±4.21 58.73±4.46 59.04±4.31 58.91±4.16检查/治疗类型，例CAG 33 33 32 34 991 08糖尿病13 14 13 13高血压38 37 38 39高脂血症16 17 16 16

1.2 纳入与排除标准

纳入标准［5］：（1）均具有冠状动脉供血不足的临床表现或符合择期行CAG术及PCI术标准；（2）生命体征较为平稳，血流动力学稳定；（3）无凝血功能异常，血尿酸、肝肾功能、尿液分析均无异常；（4）术前30 d内未服用过他汀类药物、前列腺素E1、维生素C、乙酰半胱氨酸等或含有马兜铃酸的可造成肾功能受损的药物；（5）既往无急慢性肾脏病史。排除标准：（1）术前30 d内行含有造影剂的相关检查；（2）处于感染发热期；（3）严重心功能不全［美国心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级］；（4）恶性心律失常，电解质紊乱，通气功能障碍需要辅助通气；（5）既往有透析病史，术前24 h尿量＜400 ml，肾动脉狭窄；（6）严重脑血管或肝、肺、肾等重要脏器疾病；（7）血液疾病；（8）依从性不佳；（9）对造影剂过敏或本研究所用药物过敏。

1.3 治疗方法

对照组患者静脉注射碘海醇注射液（扬子江药业集团有限公司，规格：50 ml∶15 mg，批准文号：国药准字H10970326）20 ml，造影前4 h以2 ml/（kg·h）的速度持续静脉滴注0.9%氯化钠注射液至造影结束，由此至造影后48 h仍以2 ml/（kg·h）的速度持续静脉滴注0.9%氯化钠注射液。造影前48 h低剂量组患者口服辛伐他汀片（广州彼迪药业有限公司，规格：10 mg，批准文号：国药准字H20066221）20 mg，中剂量组患者口服辛伐他汀片40 mg，高剂量组患者口服辛伐他汀片80 mg，均为每日1次。各组患者均用药4 d。

1.4 观察指标［6］

1.4.1 观察各组患者造影前后肾功能指标及CIN发生率 肾功能指标包括血肌酐（Scr）、内生肌酐清除率（Ccr）、尿素氮（BUN）。术后5 d内Scr升高44.2～88.4 μmol/L为发生CIN。

1.4.2 观察各组患者造影前后肾损伤指标 肾损伤指标包括半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CysC）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、尿微量白蛋白（mAlb）。

1.4.3 观察各组患者造影前后炎症因子 炎症因子包括白细胞介素（IL）-6、超敏C反应蛋白（hs-CRP）。

1.4.4 不良反应 观察各组患者不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析。计量资料以±s 表示，采用t检验；计数资料以百分比表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者造影前后肾功能指标比较

造影前，各组患者肾功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。造影后，各组患者肾功能指标均显著高于同组造影前。造影后24 h中、高剂量组肾功能指标＜低剂量组及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），但中剂量组与高剂量组、低剂量组与对照组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。造影后48 h中、高剂量组肾功能指标＜低剂量组＜对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），但中、高剂量组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

表2 各组患者造影前后肾功能指标比较（±s）Tab 2 Comparison of kidney function indexes among all groups before and after angiography（±s）

表2 各组患者造影前后肾功能指标比较（±s）Tab 2 Comparison of kidney function indexes among all groups before and after angiography（±s）

注：与造影前相比，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05；与低剂量组比较，ΔP＜0.05Note：vs.before angiography，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05；vs.low-dose group，ΔP＜0.05

组别对照组低剂量组中剂量组高剂量组n Scr，μmmol/L Ccr，ml/min BUN，mmol/L 42 42 42 42造影前80.32±8.49 81.02±8.72 80.94±8.03 80.72±8.06造影后24 h 92.36±9.17＊91.32±8.49＊85.27±8.03＊#Δ84.39±8.01＊#Δ造影后48 h 109.07±9.79＊98.76±9.02＊#88.23±8.21＊#Δ87.32±8.33＊#Δ造影前73.22±6.48 74.02±6.25 73.08±6.22 74.09±6.32造影后24 h 78.27±7.21＊77.30±7.33＊74.32±7.29＊#Δ73.14±7.23＊#Δ造影后48 h 81.32±8.03＊79.76±7.69＊#76.12±7.49＊#Δ75.32±7.03＊#Δ造影前7.79±1.08 7.78±1.08 7.72±1.23 7.77±8.49造影后24 h 8.13±1.32＊8.06±1.20＊7.80±0.98＊#Δ7.78±0.97＊#Δ造影后48 h 10.32±1.37＊9.84±1.24＊#9.32±1.22＊#Δ9.29±1.20＊#Δ

2.2 各组患者CIN发生率比较

CIN发生率中、高剂量组＜低剂量组＜对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），但中、高剂量组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3。

2.3 各组患者造影前后肾损伤指标比较

造影前，各组患者肾损伤指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。造影后，各组患者NGAL、mAlb及对照组、低剂量组患者CysC，中、高剂量组造影后48 h CysC均显著高于同组造影前。造影后24 h各指标中、高剂量组＜低剂量组及对照组，差异均有统计学意（P＜0.05），但中剂量组与高剂量组、低剂量组与对照组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。造影后48 h中、高剂量组各指标＜低剂量组＜对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），中、高剂量组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表4。

表3 各组患者CIN发生率比较（例）Tab 3 Comparison of the incidence of CIN among all groups（case）

表4 各组患者造影前后肾损伤指标比较（±s）Tab 4 Comparison of kidney damage indexes among all groups before and after angiography（±s）

表4 各组患者造影前后肾损伤指标比较（±s）Tab 4 Comparison of kidney damage indexes among all groups before and after angiography（±s）

注：与造影前相比，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05；与低剂量组比较，ΔP＜0.05Note：vs.before angiography，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05；vs.low-dose group，ΔP＜0.05

n CysC，mg/L 组别对照组低剂量组中剂量组高剂量组NGAL，ng/L mAlb，mg/L 42 42 42 42造影前0.82±0.02 0.81±0.02 0.83±0.03 0.82±0.03造影后24 h 0.95±0.03＊0.93±0.03＊0.86±0.03#Δ0.85±0.03#Δ造影后48 h 1.28±0.04＊1.02±0.05＊#0.89±0.03＊#Δ0.88±0.03＊#Δ造影前5.72±1.03 5.74±1.05 5.75±1.062 5.73±1.02造影后24 h 6.47±1.21＊6.30±1.13＊6.02±1.09＊#Δ6.00±1.05＊#Δ造影后48 h 6.98±1.33＊6.56±1.29＊#6.12±1.19＊#Δ6.10±1.13＊#Δ造影前0.89±0.08 0.89±0.07 0.90±0.08 0.89±0.08造影后24 h 1.23±0.22＊1.19±0.20＊1.12±0.24＊#Δ1.10±0.27＊#Δ造影后48 h 1.32±0.37＊1.20±0.38＊#1.11±0.27＊#Δ1.10±0.28＊#Δ

2.4 各组患者造影前后炎症因子水平比较

造影前，各组患者炎症因子水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。造影后，各组患者炎症因子水平均显著高于同组造影前，随时间延长逐渐升高，且中、高剂量组＜低剂量组＜对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），但中、高剂量组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表5。

表5 各组患者造影前后炎症因子水平比较（±s）Tab 5 Comparison of inflammatory cytokines among all groups before and after angiography（±s）

表5 各组患者造影前后炎症因子水平比较（±s）Tab 5 Comparison of inflammatory cytokines among all groups before and after angiography（±s）

注：与造影前相比，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05；与低剂量组比较，ΔP＜0.05Note：vs.before angiography，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05；vs.low-dose group，ΔP＜0.05

组别对照组低剂量组中剂量组高剂量组n hs-CRP，mg/L IL-6，pg/L 42 42 42 42造影前2.52±0.45 2.53±0.44 2.55±0.44 2.54±0.44造影后24 h 4.95±0.67＊3.89±0.58＊#3.09±0.44＊#Δ3.02±0.44＊#Δ造影后48 h 6.09±0.57＊5.00±0.56＊#4.12±0.43＊#Δ4.09±0.39＊#Δ造影前57.72±7.03 58.10±8.05 57.79±7.06 57.75±7.02造影后24 h 89.47±8.21＊83.30±7.13＊#67.02±6.09＊#Δ67.00±6.05＊#Δ造影后48 h 99.98±9.33＊89.32±8.19＊#70.12±7.13＊#Δ69.10±7.13＊#Δ

2.5 不良反应

不良反应发生率高剂量组＞中剂量组＞低剂量组及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），但低剂量组与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表6。

表6 各组患者不良反应发生率比较［例（%）］Tab 6 Comparison of the incidence of adverse reactions among all groups［case（%）］

3 讨论

CIN的临床表现较为隐匿，易被患者及临床医师忽略，且肾功能异常多在造影24 h后开始，至48 h发展至高峰［7］。有研究认为，肾脏髓质缺血、肾小管毒性及阻塞、氧自由基刺激损伤等是CIN的主要发病机制［8］。

临床研究显示，他汀类药物具有确切的保护血管内皮细胞、抗炎、减少氧化应激等作用，可降低CIN的发生率。有报道称，采用20 mg辛伐他汀即可取得显著疗效［6］。另有报道采用了80 mg辛伐他汀进行干预，CIN的发生率有所降低［9］。

CysC由人体有核细胞产生，经肾小球滤过后可由肾小管重吸收，由于其自身稳定不易受外界影响，故为判断急性肾功能变化的重要指标。mAlb是反映肾小管损伤的重要指标。NGAL为反映肾小球滤过功能的重要指标，在机体损伤状态下可诱导生成转铁蛋白，常态下低表达，感染及肿瘤状态下可高，有研究显示NGAL较Scr反映肾损伤更加灵敏，可提前1～3 d反映肾功能异常［10］。

本研究结果显示，中、高剂量辛伐他汀可降低CIN的发生率，能显著改善患者肾功能，降低肾损伤指标及炎症因子水平。这提示，他汀类药物有可能是通过拮抗炎症来发挥预防造影剂对肾脏的损伤作用，且中、高剂量较低剂量发挥作用更显著，但中、高剂量间比较差异无统计学意义。安全性方面，不良反应发生率高剂量组＞中剂量组＞低剂量组及对照组，差异均有统计学意义，但低剂量组与对照组间比较差异无统计学意义。虽然中、高剂量组患者腹胀发生率较高，但症状较轻，患者多可耐受。

综上所述，中、高剂量辛伐他汀均可有效降低CIN的发生，改善肾功能，降低肾损伤指标及炎症因子水平，但中剂量的安全性优于高剂量。由于本研究纳入的样本量较小，有可能对结果产生一定偏倚，故此结论有待大样本、多中心研究进一证实。

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（编辑：陈 宏）

Effects of Different Doses of Simvastatin on the Related Indexes of Patients with Contrast-induced Nephropathy

YUE Xianwen1，SUI Changde2（1.Dept.of Pharmacy，Baicheng Medical College，Jilin Baicheng 137000，China；2.Affiliated Hospital of Baicheng Medical College，Jilin Baicheng 137000，China）

OBJECTIVE：To explore the effect of different doses of Simvastatin on the related indexes of patients with contrast-induced nephropathy（CIN）.METHODS：168 patients received coronary angiography surgery（CAG）and percutaneous coronary stent implantation（PCI）were randomly divided into control group（42 cases），low-dose（42 cases），medium-dose（42 cases）and high-dose groups（42 cases），all patients were given Lohexol injection 20 ml.0.9%Sodium chloride injection was intravenously infused at a rate of 2 ml/（kg·h）4 h before radiography until the end，then 0.9%Sodium chloride injection was still intravenously infused at a rate of 2 ml/（kg·h）in the end and 48 h after radiography.48 h before radiography，low-dose group was orally given Simvastatin tablet 20 mg Medium-dose group was orally given Simvastatin tablet 40 mg.high-dose group was orally given Simvastatin tablet 80 mg，once a day.All patients were treated for 4 d.Kidney function indexes（Scr，Ccr，BUN），kidney damage indexes（CysC，NGAL，mAlb），and inflammatory cytokines［（IL）-6，hs-CRP）］before and after radiography，and the incidences of CIN and adverse reactions in all group were observed.RESULTS：After radiography，kidney function indexes，NGAL and mAlb in all group，CysC in control group and low-dose group，CysC after 48 h radiography in medium-dose，high-dose groups were significantly higher than before，while all the indexes after 24 h radiography in medium-dose，high-dose groups were lower than low-dose group and control group，with statistical significances（P＜0.05）；after 48 h radiography，medium-dose，high-dose groups were lower than low-dose group，which was lower than control group，with statistical significances（P＜0.05）.After radiography，the inflammatory cytokines in all groups were significantly higher than before，while medium-dose，high-dose groups were lower than low-dose group，which was lower than control group，with statistical significances（P＜0.05）.The incidence of CIN in medium-dose，high-dose groups were lower than low-dose group，which was lower than control group，with statistical significances（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions in high-dose group was higher than medium-dose group，followed by low-dose group and control group，with statistical significances（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Both medium-dose and high-dose of Simvastatin can effectively reduce the incidence of CIN，improve kidney functions，and reduce kidney damage indexes and inflammatory cytokine levels，while the safety of medium-dose is superior to high-dose.

Simvastatin；Contrast-induced nephropathy；Kidney function；Kidney damage；Inflammatory cytokines

R698.2

A

1001-0408（2016）30-4206-04

2016-04-12

2016-08-26）

＊讲师。研究方向：西药药理。电话：0436-3314779

#通信作者：副主任医师，硕士。研究方向：内科疾病的诊疗。电话：0436-3312010

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.30.10