喜树碱在二甲亚砜和甲醇(或乙醇)混合溶剂中溶解度的测定和关联

支娟娟, 徐家阔, 刘 琼,2, 李 涛, 任保增



喜树碱在二甲亚砜和甲醇(或乙醇)混合溶剂中溶解度的测定和关联

支娟娟1, 徐家阔1, 刘 琼1,2, 李 涛1, 任保增1

(1. 郑州大学化工与能源学院, 河南郑州450001;2.洛阳理工科技学院环境工程与化学学院, 河南洛阳471023)

采用重量法测定了喜树碱(camptothecine，CPT)在二甲亚砜(dimethylsulfoxide, DMSO)+甲醇(或乙醇)混合溶剂中的溶解度，温度范围是274.50~326.00 K。在混合溶剂中CPT的溶解度随温度的升高而增大，随混合溶剂中DMSO摩尔分数含量的增大而增大。分别用修正Apelblat方程、方程和理想状态方程进行关联，关联效果令人满意，获得了相关模型参数。相对而言，方程关联的效果较好。根据溶解度数据和修正的Apelblat方程计算出溶解焓、溶解熵和吉布斯自由能。

喜树碱；溶解度；固液相平衡；热力学参数

1 前 言

喜树碱(分子式C20H16N2O4，CAS号：7689-03-4，简称CPT)是一种天然生物碱，结构式如图1，1958年首次被Wall 和Wani[1,2]从亚洲喜树中分离提取出。作为一种抗癌天然药物，CPT能够有效抑制真核拓扑异构酶I。目前市场上有伊立替康和拓扑替康一系列CPT衍生物的抗癌药物，CPT作为一种中间产物，其纯度对CPT抗癌药物有着重要的影响。

图1 CPT的结构式

原料药或合成药物的中间产物的提纯方法很多种，最常用的是结晶[3~5]。对于结晶过程固液相平衡研究中，溶解度的测定是很重要不可缺少的部分[6~11]。目前还未见有关CPT溶解度的文献报道，本文旨在研究CPT在二甲亚砜(dimethylsulfoxide, DMSO)和甲醇(或乙醇)混合溶液的溶解度的测定，并计算了相关的热力学参数，这对以后CPT的结晶提纯有着理论指导意义。

2 实验部分

2.1 原料

试验中所用的原料见表1。CPT含量为98%(wt)，甲醇、乙醇和DMSO都是分析纯，实验用水为去离子水。

表1 原料的来源和纯度

2.2 实验测定方法

实验中采用重量法测定CPT的溶解度[7~11]。重量法是特定温度下，在溶剂中加入过量的溶质搅拌溶解后，静置取上层清液并称重(即：1+2+3)，待溶剂蒸发完全后，对剩余固体溶质再次称重(1,)，两次称重的差值为溶剂的质量(2+3)，混合溶剂按照一定的摩尔比配制，求算出2和3，从而计算溶解度。把过量CPT和定量的溶剂置于夹层反应器中，夹层反应器用低温恒温槽控温(温度的不确定度为0.05K)，磁力搅拌最少保持12 h，静置8 h后取上层清液用0.22 μm的有机滤膜过滤，虑后的样品置于玻璃培养皿中称重，在真空干燥箱中干燥，待溶剂挥发完全后再次称重即为1。CPT在溶剂中的溶解度1由下式计算得出：

式中1，2，3分别是CPT，DMSO和甲醇(或乙醇)的摩尔质量(g×mol-1)，1，2，3分别是CPT，DMSO和甲醇(或乙醇)的质量(g)，2是DMSO在DMSO和甲醇(或乙醇)混合溶剂中的摩尔分数。

表2 压强为0.1 MPa下对甲基苯甲酸在水中的溶解度实验值xexp和文献值xlit

2.3 验证试验

采用重量法测定对甲基苯甲酸的溶解度，在溶剂水中加入过量的对甲基苯甲酸，搅拌后静置取上层清液于培养皿中称重，真空干燥后对剩余固体再次称重，即可计算出对甲基苯甲酸的溶解度，如下表中，exp为重量法测定的实验值，lit为对甲基苯甲酸的文献值，数据和文献值[12~14]比较，溶解度的相对误差在2% 以内，说明此实验方法是可靠的。

3 实验结果与讨论

3.1 CPT溶解度测定的结果

由上述方法测得CPT在DMSO+甲醇(或乙醇)混合溶剂中的溶解度见表3和图2、图3。表中为绝对温度(K)。从表3和图2、图3中可看出，CPT溶解度随着DMSO在混合溶剂中的摩尔分数和温度的增大而增大。

图2 CPT在DMSO+甲醇溶剂中的溶解度

■2= 0 ○2= 0.20 ▲2= 0.40 ▽2= 0.60 ●2= 0.8

图3 CPT在DMSO+乙醇溶剂中的溶解度

■2= 0 ○2= 0.20 ▲2= 0.40 ▽2= 0.60 ●2= 0.8

表3 压强为0.1 MPa下CPT在DMSO+甲醇(或乙醇)溶剂中固液相平衡数据

be continued

T / K104x1100ADDT/K104x1100ADD Eq.4Eq.8Eq.7Eq.4Eq.8Eq.7 DMSO + ethanol x2 = 0.40x2 = 0.60 276.310.94401.430.720.40276.703.20272.764.443.42 279.801.04291.961.010.15280.053.42082.863.522.77 283.391.12850.370.821.45283.153.61932.512.361.84 286.431.25973.452.151.70286.503.85712.401.531.22 290.291.35200.770.731.00288.954.05762.731.431.25 293.071.46992.210.640.48291.604.23832.000.310.24 296.741.60111.810.140.09294.154.42001.290.690.66 300.161.75232.660.950.97296.854.63750.901.291.19 303.371.87021.650.110.05300.154.93370.761.571.42 306.602.01471.650.110.05303.405.19990.212.572.41 310.102.19922.510.780.82306.505.58450.991.231.09 313.242.35702.480.790.77308.855.79140.141.941.84 316.282.51492.310.680.57311.756.13590.391.421.40 319.152.67172.210.640.44314.656.49420.550.900.99 321.942.82291.820.330.00317.306.89951.560.520.30 324.172.95411.710.290.16319.507.25832.451.791.45 326.783.11861.750.430.17322.257.71523.333.192.68 x2 = 0.80 276.497.05971.981.110.08 279.987.48131.830.840.18 283.567.90612.030.280.05 286.528.30521.770.290.19 289.398.68171.810.060.14 292.279.01642.490.750.53 295.399.55061.490.130.46 298.629.94972.290.720.32 301.8610.50001.720.170.25 304.9011.00001.570.010.41 307.5911.40001.930.280.07 309.8411.80001.730.000.27 312.7012.20002.530.660.51 315.2112.70002.070.070.05 317.2713.10001.870.250.14 319.9613.60001.890.430.11 322.5614.10001.900.630.09

3.2 数据拟合

采用Apelblat方程、方程和理想状态方程来表述固液相平衡状态的相关参数。表述固液相平衡状态经常用Apelblat方程来表示[15]：

式中、和表示Apelblat经验方程中的三个参数；表示溶液中CPT的摩尔分数；表示绝对温度(K)。、和的拟合值见表4。平均偏差()和均方根偏差()的计算公式如下：

方程是一个半经验方程，最初由Buchowski提出，所以也被称为Buchowski–Ksiazczak方程，方程中只用两个参数和来表述固液相平衡状态。方程如下式[16]：

式中m是溶质(CPT)的熔点；和是方程的两个参数；表示溶液中CPT的摩尔分数；表示绝对温度(K)。CPT的熔点由差示扫描量热法(型号是STA409PC-luxx)测得为543.95 K。和是由方程7拟合得到，见表5。

表4 Apelblat方程的拟合结果

表 5 λh 方程的拟合结果

理想状态方程是基于热力学原理用来表述固液平衡状态的最常用的方程[17]，理想状态模型如下式(8)：

式中；和是方程的两个参数；表示溶液中CPT的摩尔分数；表示绝对温度(K)。和由方程(8)拟合得到，见表6。

表6 理想状态方程的拟合结果

如上所示，采用Apelblat方程、方程和理想状态方程来拟合相平衡实验数据，单从和很难判断哪个模型拟合的效果更好，在此引入Akaike信息的价值标准()来评判拟合效果。在文献[18]中，提供了一个简单有效客观的方法进行数据分析，选出“最佳数据模型”。一般来说，的值最小的模型可以被认为是拟合效果最好的数据模型。

的计算公式如下[19]：

式中是统计模型中参数的数量，是估计的似然函数的模型的最大值。

进一步假设模型的方差未知且相等，的计算公式简化如下式：

式中是实验数据点的数量，是残差平方和，的计算公式如下：

按照参考文献[18]把ln(2)和常数分离出来，可简化为：

按照上式计算出Apelblat方程、方程和理想状态方程的值见表7。从表中可以看出：在DMSO + (甲醇或乙醇)混合系统中方程的值最小，所以方程的拟合效果最好。在(DMSO +甲醇)混合系统，方程的最小相关误差最小，分别是Apelblat方程和理想状态方程的1.10×1015和3.0倍；同样在(DMSO +乙醇)混合系统，方程的最小相关误差分别是Apelblat方程和理想状态方程的1.59×107和32.33倍。

表7 Apelblat方程，λh方程和理想状态方程的Akaike信息的价值标准

3.3 热力学参数

在固液相平衡体系中，热力学参数是很重要的热力学参数，作者计算出在DMSO + (甲醇或乙醇)混合系统中溶解焓、溶解熵和溶解吉布斯自由能。为了减小计算误差，采用修正的van’t Hoff 方程来计算热力学参数，在此引入一个参数简谐温度hm：

式中是测得实验数据的温度的个数。

在恒定压力下，固体在溶液中的溶解度和温度存在下面的函数关系式[20~22]：

吉布斯自由能也是在温度为hm计算得出的：

是以ln1和(1/−1/hm)作图得出的斜率，溶解熵由下式计算出[23~25]：

表8 溶解焓、溶解熵和吉布斯自由能的计算结果

4 结 论

(1) 采用重量法测定了CPT在DMSO + 甲醇(或乙醇)混合溶剂中的溶解度，CPT的溶解度随温度和混合溶剂中DMSO摩尔分率的增大而增大。

(2) 分别用修正Apelblat方程、方程和理想状态方程对CPT在DMSO+甲醇(或乙醇)混合溶剂中的溶解度进行关联，获得了相关模型参数。通过Akaike信息的价值标准得出方程关联的效果较好。

(3) 根据溶解度数据和修正的Apelblat方程计算出溶解焓、溶解熵和溶解吉布斯自由能。

符号说明：

m1¾ CPT的质量，gx2¾DMSO在混合溶剂中的摩尔分数，% m2¾ DMSO的质量，g下标 m3¾甲醇(或乙醇)的质量，gcal¾计算值 M1¾ CPT的摩尔质量，g·mol−1exp¾实验值 M2¾ DMSO的摩尔质量，g·mol−1lit¾文献值 M3¾甲醇（或乙醇）的摩尔质量，g·mol−1m¾ 纯物质CPT的熔点，K x1¾ CPT在混合溶液中的摩尔分数，%

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Measurement and Correlation of Camptothecine Solubility in Dimethylsulfoxide-Methanol/Ethanol Mixed Solvents

ZHI Juan-juan1, XU Jia-kuo1, LIU Qiong1,2, LI Tao1, REN Bao-zeng1

(1. School of Chemical Engineering and Energy, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, China;2. School of Environmental Engineering and Chemistry, Luoyang Institute of Science and Technology, Luoyang 471023, China)

Camptothecine solubility in dimethylsulfoxide-methanol/ethanol mixed solvents was measured over temperature range of 274.50~326.00 K under atmospheric pressure. The experimental results show that the solubility of camptothecine in the mixed solvents increases with the increase of temperature and dimethylsulfoxide mole fraction. The experimental solubility data are well correlated with a modified Apelblat equation,equation and ideal equation, respectively. The Akaike’s Information Criterion () was used to select the best model for correlation. The dissolution enthalpy, entropy and Gibbs free energy change of camptothecine are calculated using the measured solubility.

camptothecine; solubility; solid-liquid equilibrium; thermodynamic properties

1003-9015(2016)05-0999-08

Q813.11

A

10.3969/j.issn.1003-9015.2016.05.003

2015-12-16；

2016-03-06。

河南技术突破重大项目(112101210200)。

支娟娟(1986-)，女，河南周口人，郑州大学博士生。通讯联系人：任保增，E-mail：renbz@zzu.edu.cn