新型抗菌药物Ceftolozane/tazobactam的研究进展

闫荟羽，曲晓宇，李艳娇，张四喜（吉林大学第一医院药学部，长春　130021）

新型抗菌药物Ceftolozane/tazobactam的研究进展

闫荟羽＊，曲晓宇，李艳娇，张四喜#（吉林大学第一医院药学部，长春130021）

目的：了解新型抗菌药物Ceftolozane/tazobactam的研究进展。方法：查阅近年来国外相关文献，对Ceftolozane/ tazobactam的作用机制、抗菌活性、临床研究、药动学、药效学以及不良反应等方面的研究进行归纳和总结。结果：Ceftolozane/ tazobactam是头孢洛扎硫酸盐和β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠组成的复方制剂。硫酸头孢洛扎主要通过青霉素结合蛋白抑制细胞壁生物合成产生杀菌作用，他唑巴坦钠是某些β-内酰胺酶的不可逆抑制剂，对不同的革兰氏阴性、阳性菌和厌氧菌均具有抗菌活性。Ceftolozane/tazobactam对铜绿假单胞菌、产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌感染疗效确切；对复杂性尿路感染的临床治愈率和微生物根除率均优于左氧氟沙星；对多重耐药菌病原微生物及左氧氟沙星耐药的病原微生物有较好的疗效；与甲硝唑联用治疗复杂性腹腔感染具有一定的研究前景，为临床感染性疾病的治疗带来了新的选择。结论：Ceftolozane/tazobactam作为一种新型抗菌药物，为临床感染性疾病的治疗带来了新的选择，具有较高的临床研究价值。

Ceftolozane/tazobactam；硫酸头孢洛扎；他唑巴坦钠；抗菌药物；复杂性腹腔感染；复杂性尿路感染

Ceftolozane/tazobactam又称FR264205或CXA-101，商品名为Zerbaxa，为Cubist公司研制的一种新型头孢菌素类抗菌药物，是以头孢洛扎硫酸盐和β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠按质量比2∶1组成的复方制剂，在体内对铜绿假单胞菌多药耐药菌株有效，对其他革兰氏阴性病原微生物包括产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）微生物菌株有效[1-3]。2014年12月19日，美国食品与药物监督管理局（FDA）批准Ceftolozane/tazobactam用于治疗成人复杂性腹腔感染（cIAI）和复杂性尿路感染（cUTI）[4-5]。笔者查阅近年来国外相关文献，对Ceftolozane/tazobactam的研究进展进行归纳和总结，以期为其临床应用提供参考。

1　作用机制

Ceftolozane/tazobactam为复方制剂，其中硫酸头孢洛扎是半合成的β-内酰胺类抗菌药物，他唑巴坦钠是α-青霉烷酸砜钠盐，其化学结构式见图1。

图1　Ceftolozane/tazobactam的化学结构式

Ceftolozane/tazobactam是一种静脉注射的复方抗菌药物。硫酸头孢洛扎主要通过青霉素结合蛋白（PBP）抑制细胞壁生物合成产生杀菌作用，可抑制铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的多种β-内酰胺酶，如PBP1b、PBP1c、PBP3和PBP4[6]。他唑巴坦钠与PBP结合力较弱，几乎没有临床意义上的体外抗菌活性，是某些β-内酰胺酶（如特定的青霉素酶和头孢菌素酶）的不可逆抑制剂，能够与一些染色体和质粒介导的β-内酰胺酶结合。硫酸头孢洛扎对PBP的亲和力为头孢他啶的2倍多，因此对肠杆菌科细菌产生的β-内酰胺酶有更大的活性[7]。硫酸头孢洛扎对PBP4的亲和力较弱，对铜绿假单胞菌产头孢菌素酶（AmpC）的诱导力较弱[7]。

2　抗菌活性

Ceftolozane/tazobactam对不同的革兰氏阴性、阳性菌和厌氧菌均具有抗菌活性，比硫酸头孢洛扎具有更强的抗铜绿假单胞菌和耐药菌株的活性，且对大肠杆菌包括产ESBLs菌株的抗菌活性更稳定。

硫酸头孢洛扎易被酶（如ESBLs、碳青霉烯酶）降解，联用β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠可抑制微生物产生的降解酶，尤其是ESBLs。硫酸头孢洛扎通过结合PBP抑制细胞壁的合成，比亚胺培南与PBP（如PBP1b、PBP1c、PBP2和PBP3）有更好的亲和力[8-9]。Jonathan CC等[8]研究了Ceftolozane/tazobactam对革兰氏阴性菌的体外抗菌活性，详见表1。

表1　Ceftolozane/tazobactam对革兰氏阴性菌的体外抗菌活性（mg/L）

Sader HS等[3]的研究纳入欧洲和美国的医学中心进行的针对革兰氏阴性需氧微生物引起的cIAI（809例）和cUTI（2 474例）的体外标本抗菌活性研究表明，标本中分离最多的致病微生物菌株为大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。Ceftolozane/tazobactam对大肠杆菌有效，对MDR和产ESBLs具有抑菌活性；对多数肺炎克雷伯菌具有活性，但一些产ESBLs和MDR的MIC有所升高；对铜绿假单胞菌抗菌活性强，并对头孢他啶不敏感，对美罗培南不敏感的菌株具有抑菌活性；对催产克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和沙雷菌也具有抗菌活性。

Farrell DJ等[10]的研究纳入美国和欧洲医学中心收集到2 968份医院获得性肺炎标本的抗菌活性研究表明，与其他药物相比，Ceftolozane/tazobactam对铜绿假单胞菌的抗菌活性最强，其次是美罗培南（敏感率73.7%）、头孢他啶（敏感率73.6%）、头孢吡肟（敏感率76.5%）、哌拉西林钠他唑巴坦钠（敏感率69.5%）、左氧氟沙星（敏感率69.9%～61.0%）、庆大霉素（敏感率80.7%）；对头孢他啶、美罗培南、哌拉西林钠他唑巴坦钠不敏感，对MDR与XDR均具有抗菌活性；对肠杆菌致病菌也具有杀菌作用，包括多数MDR和XDR[2]。

Bretonnière C等[11]从铜绿假单胞菌肺炎的兔模型中分别分离肺、脾和血液组织培养，进行药物敏感试验的体内抗菌作用研究，结果显示硫酸头孢洛扎1 g，tid+头孢他啶2 g，tid和哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g，qd+亚胺培南1 g，tid两种方案的抗菌作用相当，而硫酸头孢洛扎2 g，tid的抗菌作用优于上述两种方案。

3　临床研究

Chandorkar G等[12]比较Ceftolozane/tazobactam 1.5 g，ivgtt（60 min），q8 h与哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g，ivgtt（30 min），q6 h的开放性Ⅰ期临床试验结果显示，硫酸头孢洛扎、哌拉西林钠、他唑巴坦钠的血浆浓度与上皮细胞衬液（ELF）浓度随着静脉给药迅速增加，并在给药终点达到峰浓度。硫酸头孢洛扎ELF的平均浓度和给药间隔内的药-时曲线下面积（AUC0-t）分别为21.8、75.1 mg/L，哌拉西林钠分别为58.8、94.5 mg/L，表明Ceftolozane/tazobactam通过静脉给药可快速、高效地扩散至ELF。

Lucasti C等[13]开展的随机、双盲、多中心Ⅱ期临床试验比较了Ceftolozane/tazobactam 1.5 g，ivgtt，q8 h+甲硝唑500 mg，ivgtt，q8 h与美罗培南1 g，ivgtt，q8 h治疗cIAI的疗效，结果显示两组患者的治愈率分别为83.6%与96.0%，微生物评估的患者治愈率分别为88.7%与95.8%，表明其在cIAI治疗中具有一定研究前景。

Therapeutics IC[14]的随机、双盲Ⅱ期临床试验比较了硫酸头孢洛扎与环丙沙星治疗cUTI的安全性和有效性，结果显示微生物评估的患者治愈率无明显差异，硫酸头孢洛扎治疗cUTI、复杂下尿路感染和肾盂肾炎的微生物学治愈率分别为83%、82%和86%，环丙沙星分别为76%、73%和83%。

Wagenlehner FM等[4]纳入25个国家209个中心1 083例患者的随机、双盲、双模拟Ⅲ期临床试验，进行Ceftolozane/tazobactam与左氧氟沙星治疗复杂性下尿路感染或肾盂肾炎的疗效比较，结果显示Ceftolozane/tazobactam优于高剂量的左氧氟沙星。该研究将年龄＞18岁伴有脓尿或诊断为复杂性下尿路感染或肾盂肾炎的患者随机分组，分别连续7 d给予Ceftolozane/tazobactam 1.5 g，ivgtt，tid或左氧氟沙星0.75 g，ivgtt，qd，其微生物根除率分别为76.9%和68.4%。

4　药动学

Chandorkar G等[12]研究表明，给予患者Ceftolozane/tazobactam 1.5 g，ivgtt，q8 h后，患者体内的硫酸头孢洛扎和他唑巴坦钠的血药峰浓度（cmax）分别为（67.2±12.1）和（14.9±2.4）mg/L，AUC0-t分别为（158.5±24.1）和（19.3±2.9）mg·h/L，血药谷浓度（cmin）分别为（3.3±1.1）和（0.2±0.1）mg/L。硫酸头孢洛扎的ELF平均浓度为4.2mg/L（2.7～21.8mg/L）。

多项Ceftolozane/tazobactam单剂量（500/250 mg和1 000/ 500 mg）和多剂量（1 000/500 mg，q8 h和1 500/750 mg，bid）静脉给药的研究显示，硫酸头孢洛扎以二室模型呈线性消除[13，15-16]。Ge YG等[17]的研究分别给予健康受试者Ceftolozane/tazobactam 1 000/500 mg和2 000/1 000 mg，q8 h，cmax分别为74.4、117 mg/L，半衰期（t1/2）为3.12、2.67 h。多剂量给药后硫酸头孢洛扎的体内蓄积可以忽略不计[13，15，17]。硫酸头孢洛扎超过90%以原型随尿液排泄，单用与联合他唑巴坦钠给药，硫酸头孢洛扎的相关药动学参数（如清除率、t1/2、AUC、cmax等）均相似[13，15，17]。Ceftolozane/tazobactam在体内可迅速向组织（如肺组织）扩散分布，蛋白结合率较低[10-11]。对于呼吸机相关性肺炎重要的革兰氏阴性致病菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌而言，Ceftolozane/tazobactam的超MIC时间与给药间隔的比值（T＞MIC%）为40%[12]。

轻度肾损伤[肌酸酐清除率（SCr）60～89 ml/min]患者AUC和t1/2略微增加，故不需调整给药剂量；中度肾损伤（SCr 30～59 ml/min）患者的硫酸头孢洛扎和他唑巴坦钠的AUC分别增加2.1～2.6倍和1.6～2.0倍，t1/2分别增加2.1倍和1.6倍，故需要减小剂量50%[18-20]。他唑巴坦钠主要通过肾小管排泄，硫酸头孢洛扎主要通过肾小球滤过经肾排泄，因此两者合用不会导致药物相互作用。

5　药效学

Hong MC等[20]以铜绿假单胞菌野生株（PAO1）体外评价硫酸头孢洛扎的杀菌动力学研究显示，1倍MIC（0.5 mg/L）的硫酸头孢洛扎，8 h后细菌接种量降低超过3个log对数值；硫酸头孢洛扎与他唑巴坦钠联用后，对4种同源大肠埃希菌（野生型、产AmpC型、CMY10型、产ESBLs CTX-M15菌株）的杀菌活性显示，8 h后杀菌率达99.9%；体内中性粒细胞减少感染的小鼠模型显示，Ceftolozane/tazobactam对多数微生物（不产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌）24 h细菌接种量降低超过2个log对数值；他唑巴坦钠bid或qd的给药方式较q6h或q8h的24h杀菌率低。

与其他头孢菌素相似，预测Ceftolozane/tazobactam细菌学抗菌效果的方法是T＞MIC%介于40%～50%。Hong MC等[20]的研究显示，以1 500 mg，ivgtt（＞60 min）q8 h方式给药，90%的受试者可达8mg/L的目标血药浓度值。

6　不良反应

Ceftolozane/tazobactam的耐受性较好，Wagenlehner FM等[4]的研究结果显示，Ceftolozane/tazobactam的不良反应发生率为34.7%（185/533），包括轻中度头痛（5.8%）、胃肠道症状（便秘3.9%、腹泻1.9%、上腹痛1.3%、呕吐1.1%等）、高血压3.0%、丙氨酸转氨酶升高1.7%、天冬氨酸转氨酶升高1.7%、发热1.5%、失眠1.3%、尿路感染1.1%、眩晕1.1%、肌痛1.1%、关节痛0.2%等，限制治疗的不良反应发生率＞2%。其中，严重的不良反应发生率为2.8%（15/533），2例患者治疗艰难梭菌感染时发生严重不良反应，但在后续治疗中恢复。

7　结语

Ceftolozane/tazobactam是头孢洛扎硫酸盐和β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠组成的复方制剂，硫酸头孢洛扎主要通过青霉素结合蛋白抑制细胞壁生物合成产生杀菌作用，他唑巴坦钠是某些β-内酰胺酶的不可逆抑制剂，对不同的革兰氏阴性、阳性菌和厌氧菌均具有抗菌活性。Ceftolozane/tazobactam对铜绿假单胞菌、产ESBLs的肠杆菌科细菌感染疗效确切[21]，对cUTI的临床治愈率和微生物根除率均优于左氧氟沙星，对MDR病原微生物及左氧氟沙星耐药的病原微生物有较好的疗效[22]，与甲硝唑联用治疗cIAI具有一定的研究前景[23-24]，为临床感染性疾病的治疗带来了新的选择。综上所述，Ceftolozane/tazobactam作为一种新型抗菌药物，具有较高的临床研究价值。

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（编辑：陶婷婷）

R978.1+1

A

1001-0408（2016）29-4171-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.46

＊主管药师，硕士。研究方向：抗感染药物的临床应用。电话：0431-88782573。E-mail：419351036@qq.com

主管药师，硕士。研究方向：药事管理、临床药学。电话：0431-88782573。E-mail：zhsixi@163.com

（2016-01-19

2016-07-25）