半乳糖凝集素—3与心力衰竭的研究进展

杨晓静+张雪娥

【摘要】半乳糖凝集素-3介导心脏纤维化，是心力衰竭预后生物标志物。半乳糖凝集素-3独立预测心力衰竭患者心室重塑和死亡率。目前HF治疗方法对半乳糖凝集素-3水平没有明显影响。

【关键词】半乳糖凝集素-3；心力衰竭；预后；治疗

【中图分类号】R541.6 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.15.0.03

心力衰竭（HF）是一个颇大的医学和流行病学问题，在急性和慢性心衰中均具有高发病率和死亡率的特征。心肌初始损伤后，心脏功能障碍和心肌重构进行性自主发展。利尿钠肽，特别是BNP及NT-proBNP，常规用来指导心衰患者的管理，但BNP和NT-proBNP受许多因素影响，包括年龄，肾功能，和贫血。因此，需要继续寻找新的生物标志物，反映心力衰竭其他病理过程，提供额外及独立的预后价值。然而近几年发现，Gal-3在心肌纤维化和心室重塑中起着重要的调节作用，能预测CH病死率，但是目前治疗不能降低Gal-3水平。

1 Gal-3的特征

Gal-3是可溶性β-半乳糖苷结合凝集素，其编码基因LGALS3位于14号染色体上，包含6个外显子和5个内含子，是具有三个不同结构域的半乳凝素家族的唯一成员：（Ⅰ）一个短的含有丝氨酸磷酸化位点的氨基（N）末端结构域；（II）一个富含脯氨酸的α样胶原蛋白重复序列，由基质金属蛋白酶水解；（III）一个球形的含有碳水化合物结合基序的羧基（C）端结构域和一个NWGR抗凋亡基元。Gal-3特异性地识别和结合β-半乳糖苷，主要由活化的巨噬细胞分泌。Gal-3参与多种生物活性，主要已知的是其介导肿瘤生长，侵袭和转移，同时它也与年龄的增长，糖尿病肾病，纤维变性疾病如肝纤维化、肾纤维化、特发性肺纤维化和慢性胰腺炎相关。最近，其在HF中的病理生理作用倍受关注，已被证明促进心脏成纤维细胞增殖，胶原沉积和心室功能障碍[1-2]。

2 Gal-3与心室重构

Gal-3是链接炎症和纤维化的关键介质，通过介导心肌细胞外基质渐进性改变促进HF发生和发展。心肌损伤产生炎症信号，招募活化的巨噬细胞迁移到心脏。一些介质如骨桥蛋白刺激这些巨噬细胞分泌Gal-3，似乎通过上调转化生长因子（TGF）-β/Smad3信号通路发挥作用，导致心脏成纤维细胞增殖和I型胶原合成，最终导致心脏胶原沉积、收缩和舒张功能障碍[3]。在结蛋白缺乏的HF小鼠模型中，骨桥蛋白基因敲除导致Gal-3表达显著降低，和随后心肌纤维化减轻及心脏彩超心功能参数改善[3]。在慢性HF患者中，Gal-3的浓度已与细胞外基质的代谢标记物相关，如Ⅲ型前胶原氨基端肽（PⅢNP）和基质金属蛋白酶2（MMP-2），这意味着巨噬细胞活化和胶原代谢之间存在一定关系[4]。有趣的是，N-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸（AC-SDKP），单核细胞来源的抗炎和抗纤维化肽，几乎完全由ACE分解，抑制心室表达Gal-3，并减少Gal-3诱导的巨噬细胞活化和迁移[5]。在大鼠模型中，向心包内输注AC-SDKP减轻了Gal-3的许多不利影响，降低了心肌巨噬细胞和肥大细胞密度，减少了心室胶原沉积，并改善了收缩和舒张功能[6]。随后，在实验性HF模型中，Gal- 3抑制剂延缓了心衰进展[7]。除此之外，研究已经显示盐皮质激素受体的活化促进心脏纤维化[8]。Calvier[8]等证明了Gal-3介导醛固酮诱导的血管纤维化，同时还发现使用盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯和柑桔果胶改良成的Gal-3抑制剂可抑制醛固酮诱导的纤维化。这些均表明Gal-3参与了心肌纤维化形成和消退的全过程，更重要的是表明了Gal-3所导致的不良结局是可以扭转的。由于这些原因，推测Gal-3的阻断可以延缓HF的进展，降低相关的发病率和死亡率。下面一些研究评估了其在HF诊断、预后、治疗方面的应用价值。

3 Gal-3与HF

BNP是HF诊断最有效的生物标志物。急性呼吸困难心衰诊断和慢性心力衰竭危险分层指南推荐使用。BNP通过心肌机械牵拉而释放，受容量负荷的影响。然而Gal-3很少或不响应容量负荷[9]。最近，已经显示，Gal-3由遗传变异调节。Gal-3水平可能从不同发病机制方面反映HF病理生理过程，因此，与BNP相比，Gal-3作为一种新的HF生物标志物，可以在HF诊断和预后方面提供额外的信息。

3.1 Gal-3与HF诊断

van Kimmenade[10]等研究人员调查了Gal-3单独检测或与BNP共同检测在急性心力衰竭诊断的实效性，测定就诊于急诊科的急性呼吸困难患者599例的GAL-3水平，其中诊断为急性心力衰竭209例（35%），Gal-3诊断急性心衰的ROC曲线为0.72，NT-proBNP为0.94，差异有统计学意义（P<0.05），从而表明NT-proBNP优于Gal-3诊断急性心力衰竭。此外据报道，Gal-3水平与BNP水平显著相关。另一项研究结果表明，在射血分数保留HF（HFPEF）诊断方面，Gal-3更敏感，而BNP更具体，Gal-3和BNP是HF诊断重要的生物标志物，如果一起使用，他们可以提供精确的临床诊断[11]。

3.2 Gal-3与HF预后

3.2.1 Gal-3预测心脏彩超

Lok[12]等研究表明Gal-3预测严重慢性心衰患者的左室重构，然而NT-proBNP不能，并且相比于LVEDV稳定或增大的患者，LVEDV减小的患者有显著较低水平Gal-3，差异有统计学意义（14.7 vs 17.9 vs 19ng/ml；P<0.05）。同样DirK等在2010年动态监测终末期心力衰竭患者心脏彩超3个月，结果发现Gal-3血浆水平随着左心室舒张末内径（LVEDD）增大而明显升高，但是NT‐proBNP血浆水平未随LVEDD增大而持续升高，在LVEDD>70 mm时，其水平反而呈下降趋势，与LVEDD不再呈线性关系，可能是BNP分泌耗竭所致。所以，就重度晚期心力衰竭患者而言，与NT‐proBNP相比，血浆Gal-3水平更能准确地反映心功能恶化及心室重构进展，并且与心力衰竭的关系不具有容量依赖性。

3.2.2 Gal-3作为HF独立的预后指标

Gal-3预测不同队列患者的不良预后，包括急性和慢性心衰。除此之外还预测一般人群的不良预后。van Kimmenade[13]在急性失代偿性HF患者中对60天短期死亡率的预后分析表明，Gal-3水平升高比NT-proBNP能更好地预测60天短期死亡率，Gal-3水平升高是60天短期死亡率的最佳独立预测因子；同时Kaplan-Meier分析表明，升高的Gal-3与NT-proBNP的组合使用比任一单独使用能更好地预测死亡率。Shah[14]等经多变量Cox回归分析后表明Gal-3可独立于超声心动图预测4年长期死亡率。de Boer[15]等人的研究]，在随访592例慢性HF患者18个月中证实Gal-3为独立的预后标记物，且其在射血分数保留心衰（HFPEF）患者中的预后价值较射血分数减低（HFREF）者更强，同时ROC分析表明Gal-3与NT-proBNP的组合使用比任一单独标记使用能更好地预测死亡率。然而Felker[16]等在HF-ACTION研究中，发现BNP衰减了Gal-3的预测能力，单变量分析显示Gal-3水平的升高与主要终点（全因住院率或全因死亡率）显著相关，差异有统计学意义（未调整HR = 1.14，P<0.05），在多变量模型分析中，尤其是并入NT-proBNP后，半乳凝素-3的远期预后作用明显减弱，差异无统计学意义（调整后HR = 1.00 P>0.05），分析原因可能是本研究中血浆Gal-3水平临界值过低（14.0 ng/ml）。de Boer [17]等纳入7968例来自肾脏和血管终末期疾病预防队列的普通人群，平均随访约10年，测定血浆Gal-3基线水平，发现基线Gal-3水平升高独立于心血管疾病传统危险因素预测一般人群的全因死亡率。亦有多项研究证实Gal-3是一般人群心血管死亡率及全因死亡率的独立预测因子[14-18]。

3.3 Gal-3与HF治疗

迄今为止，还没有研究证明药物可以降低Gal-3水平，一个研究报道了CRT对Gal-3浓度也没有影响[19]。此外Milting[9]等同样发现机械循环支持治疗终末期HF患者30天后，Gal-3等心室重构标志物血浆浓度仍然很高，甚至进一步升高。Motiwala等研究表明目前的HF治疗药物对Gal-3水平没有明显的影响[20]，包括限制心室重构的药物（β受体阻滞剂，ACEI，ARB，盐皮质激素受体拮抗剂）。然而，Edelmann[21]等在Aldo-DHF试验研究中，即多中心前瞻性随机双盲安慰剂对照试验，表明长期接受醛固酮受体拮抗剂治疗可改善左室舒张功能。亦有报道，醛固酮受体拮抗剂可能与Gal-3浓度升高有关[22]。这些发现表明Gal-3促进纤维化发展，但目前应用于心衰的治疗方法并不降低Gal-3浓度，所以Gal-3的促纤维化作用可能不容易逆转。

Gal-3另外一个有趣的用途是可识别在特定治疗中获益的HF亚群。Gullestad [23]等将1492例缺血性收缩性HF患者纳入CORONA试验，随机分配到瑞舒伐他汀组和安慰剂组，随访平均32.8个月，测定Gal-3浓度，记录主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中），观察到具有低浓度Gal-3水平的HF患者可以从瑞舒伐他汀治疗中获益，主要终点事件减少，而具有高浓度Gal-3水平的HF患者并没有从治疗中获益，从而表明他汀对Gal-3低水平的心衰患者治疗有效。Anand[24]等在Val-HeFT试验中观察到类似现象，缬沙坦治疗显著减少Gal-3基线水平较低患者的HF住院率，但未能减少Gal-3基线水平较高患者的HF住院率。这些研究结果的影响因素是不完全清楚的，但可能表明测定Gal-3血浆水平可以识别不再适合ARB或他汀类药物治疗的晚期心衰患者。

4 讨 论

目前已经证实Gal-3是心室重塑的独立危险因子。Gal-3作为HF生物学标志物，诊断HF的性能不如NT-proBNP高，但可作为NT-proBNP诊断HF的重要补充，联合使用能提供更准确的临床诊断。Gal-3不依赖容量负荷，心功能改善后无明显下降，不益于监测及指导治疗，但能独立预测心血管不良预后及危险分层，并且提供NT-proBNP额外的预后信息。虽然可识别在特定治疗中获益的HF亚群，但证据还不充分，不能纳入临床决策指南。Gal-3上调转化生长因子（TGF）-β/ Smad3信号通路激活巨噬细胞的原理仍处于探索阶段，同时为了研发新的药物阻断Gal-3分泌及促心室重塑作用，为了能更好的评价NYHA分级，仍需进一步开展大量基础及临床试验研究。

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本文编辑：王 琦