精细化学品的生物合成

林建平 吴坚平 杨立荣

［工业生物催化国家地方联合工程实验室（浙江），浙江大学化学工程与生物工程学院，杭州 310027］

精细化学品的生物合成

林建平 吴坚平 杨立荣

［工业生物催化国家地方联合工程实验室（浙江），浙江大学化学工程与生物工程学院，杭州 310027］

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精细化工是当今世界化学工业的发展重点，是国家综合国力和技术水平的重要标志之一，精细化率（精细化工在整个化学工业中所占的比重）的高低已经成为衡量一个国家或地区化工发展水平的主要标志之一。20世纪70年代以来，随着石油化工和基础化工利润空间的萎缩，越来越多的发达国家以及大型石化公司将核心产业向精细化工方向转移，同时由于科学技术和工农业各部门的发展以及人们生活水平的提高，迫切要求加快精细化工的发展，到20世纪末，一些发达国家的精细化率已高达60%。进入21世纪，随着需求的持续强劲，精细和专用化学品的机会凸显12。我国从“六五”开始，经过30多年的发展，建设了一大批精细化工装置，建成了一批精细化工基地或园区，精细化工产业得到快速发展，已经成为世界精细化工产品的最大供应地2。根据2016年4月中国石油和化学工业联合会发布的《石油和化学工业“十三五”发展指南》，“十二五”期间，有机化学原料、专用化学品、涂（颜）料及农药等高附加值产业在整个化工行业中的占比从“十二五”初的45. 4%提高到49.3%，发展增速普遍高于化学工业平均增速3～8个百分点，但是从精细化率看，与发达国家相比还有很大差距，这说明我国精细化学品产业仍有较大的发展空间。

由于大部分的精细化学 品生产过程复杂，纯度要求高，因此生产过程会产生大量的废弃物。据统计，每生产1千克精细化学品就会产生5～50千克的废物。尽管精细化学品生产规模不大，但每年却消耗了大量的原料，产生了成千上万的废物。而要降低废物量，提高原料利用率，就迫切需要开发更为高效环保的精细化学品合成方法。

从合成氨过程商业化开始，尽管工业催化技术经历了100多年的发展，但人类对催化过 程机理的认识仍然停留在比较肤浅的层次。目前，催化领域面临的一系列挑战，如新 型非均相催化剂的设计、对酶催化的复杂性的理解，特别是生物催化网络及其内部调控的设计等，都表明了人类对复杂催化过程理解依然非常有限3。幸运的是，自然界长期进化产生的多样性生物催化体系，不仅可以作为“老师”指导人类设计新型非均相催化剂，更可以作为现成的工具（自然筛选的酶或细胞），或者作为“毛胚”用于制造更“称手”的工具（人工定制的酶或细胞），用于精细化学品的高效率的绿色制造3。

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1 生物催化技术及精细化学品生物合成

1.1 生物催化技术的发展

生物催化过程是依托微生物与酶进行的现代制造技术，几乎所有已知的有机反应类型都能找到相应的生物催化反应过程。生物催化所特有的催化效率高、反应条件温和、副反应少、选择性高、催化剂无毒可完全降解、生产安全性高等优势，完美地体现了绿色化学原则，无论是在实验室还是在工业规模上，都正在快速取代传统的有机催化和金属有机催化。利用生物催化技术，通过工艺和过程替代，可减少传统化学品的使用，降低原材料、水和能源消耗，改善生产条件，简化工艺过程，避免或减少副产物的生成以及减少废物排放，保护环境，提高使用安全性4～9。

利用全细胞或酶作为生物催化剂制备精细化学品已经有100多年的历史。但是，长期以来，酶催化方法的发展受制于两个因素：一是在实际应用时，许多酶难以大量获取，幸运的是，这一现象在20世纪70年代末重组DNA技术出现后已经得到颠覆性的改变；另一个困难是，许多酶的性质不适合工业应用，如底物谱很窄、在工业反应条件下稳定性较差、对生物自身代谢物之外的各种非天然底物的立体和区域专一性不高等4。同样，全细胞催化也受制于一些细胞（特别是动植物细胞和一些极端微生物）培养成本高，代谢途径的多层次调控复杂且改造困难，以及代谢途径关键酶过窄的底物谱等因素。

过去的十多年里，DNA测序、基因合成技术和基因组编辑技术等取得了巨大的进步，促进了（宏）基因组学、蛋白质工程和合成生物学的快速发展，为克服上述的所有问题提供了坚实的理论基础和技术手段51011。宏基因组学、基因组学和极端微生物等的研究，为新酶的发现提供了更高效的方法，也为后续的蛋白质工程改造提供了大量的样本和理论指导

10。蛋 白质工程，包括生物催化剂的理性/半理性分子设计和定向进化等技术，使科学家可以定制有别于天然酶的、适合工业底物和工业反应条件的突变酶4～8。合成生物学则为几乎所有自然界存在的代谢途径及其组合的设计、构建、调控、优化和工业应用提供了可能11，并且，以突变酶基因取代天然酶基因构建人工细胞，不仅可以得到更高的产量和生产强度，更能创造出比自然环境中的生物体更具多样性的代谢产物库9。此外，合成生物学思想和方法与蛋白质工程的结合，还可以大幅度提升高性能工业生物催化剂的开发效率12。这些领域的进步，极大地推动了生物催化与生物转化技术的发展。生物催化技术正在演变到可以使合成化学家在使用生物催化剂时像使用其他合成试剂一样方便，开始广泛地为过程化学家和工业界所接受。

1.2 精细化学品的生物合成技术

国际上，生物催化与生物转化应用于精细化学品的大规模生产已初见端倪。以美国为例，其产值已达200亿美元（含生物化学品、药物中间体和酶制剂），超过了生物医药行业（150亿美元）。2002年，Straathof等发表在《Current Opinion in Biotechnology》上的一篇综述中展示的工业化的生物催化和转化过程已达134个，其中药物（及其中间体）份额最重，食品和日用品次之，其他精细化学品的生物制造则尚处于起步阶段7。近年来，精细化学品的生物制造更是呈现出快速增长的势头13～16。著名的案例有BASF公司开发的维生素B2生物转化过程替代了原有的8步化学过程，废水排放减少了66%，废气排放减少了50%，成本降低了50%，目前全球产量已超过8000吨/年；Dupont公司投产的4.5万吨/年的1，3-丙二醇生产线是生物催化与生物转化技术应用的又一创举，该过程与化学过程相比，降低能耗40%，减少CO2排放20%。国际知名的大型精细化学品和药物生产商，如Degussa、AstraZeneca、Dowpharma、Cam brex、Archimica、BASF、DSM和Lonza等纷纷把生物催化技术作为争夺的目标，通过与大学等研究机构联合、企业间共建技术中心等方式，展开了新一轮的竞争。

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我国也十分重视生物催化与生物转化技术的研究，特别是2003年以来，在国家重大基础研究项目（“973”计划）“生物催化与生物转化中关键问题的基础研究”，国家高技术研究发展计划“生物基化学品的生物炼制技术”、“工业酶的分子改造和工程化技术”、“新一代工业生物技术”、“重大化工产品的先进生物制造”等资助下，在新生物催化剂的发现、催化剂改造的方法学、生物系统催化的理论和方法及重要生物催化体系的催化机理等方面有了突破性进展；脂肪酶、腈转化酶、氧化还原酶的基础和应用研究处于国际先进水平，取得了一大批拥有自主知识产权的研究成果，培养了一批具有较强自主创新能力的学术研究团队和产业 化队伍，为精细化学品生物制造技术的发展奠定了扎实的基础。

我国在精细化学品生产的工业化应用中也取得可喜成果，率先在世界上实现羟基乙酸的生物法工业化生产；L-苯丙氨酸、D-对羟基苯甘氨酸、烟酰胺、丙烯酰胺、D-泛酸和（S）-2，2-二甲基环丙甲酰胺等产品的生产技术已达到国际先进水平，并且一跃成为丙烯酰胺、D-泛酸的第一生产大国。

在全球精细化学品生物制造技术突飞猛进的新形势下，进一步加快我国在该领域追赶乃至超越发达国家的步伐已是当务之急。业内专家建议，将我国2020年生物制造产业（不包括生物医药）的发展目标设定为，总值达到（1～1.1）万亿元的产值规模，10%～12%的化学产品实现生物基制造，其中精细化学品（包含食品添加剂、医药用精细化学品、日用精细化学品、溶剂、表面活性剂等，但不包含生物材料）中生物基产品替代率达到20%，产值9 000亿元（含大宗发酵产品）17。以下介绍近年 来国内外在各类精细化学品生物制造领域的一些进展。

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2 生物合成的精细化学品

2.1 医药用精细化学品

长期以来，医药用精细化学品一直受到最广泛的关注。据报道，2015年全球医药市场已经超过1万亿美元。医药工业是典型的知识、技术密集型产业，对新技术的嗅觉灵敏，生物催化过程研究和应用的发展也较快。近年来，利用生物催化技术制造原料药及其中间体取得了卓越的成就，研究报道和成功案例比比皆是14。

许多药用的生理活性分子 都存在对映异构体，据报 道，2000年，35%的药用分子是手性的，且这一比例 还在快速提高18。与常规的物理-化学方法拆分相比，有良好的对映体专一性的酶在手性药物或其中间体的制造上具有天然的优势，生物催化已经成为制备手性分子的最重要手段之一。良好的区域专一性则是酶催化的另一个显著优势19。

生物催化合成手性药物中间体广泛应用于包括抗病毒药物、抗感染药物、抗癌药物、抗阿尔茨海默病药物、类视黄醇受体激动剂、褪黑 素受体激动剂、β3-受体激动剂、降脂药物、钙离子通道拮抗剂、类胰蛋白酶抑制剂、NK1/NK2双重拮抗剂等各种（类）药物的合成，更有一些手性药物中间体通用于多种（类）药物的合成19。

目前，在原料药及其中间体合成领域应用得最成功的酶类包括：①以脂肪酶和蛋白酶为 代表的水解酶类；②包括醇脱氢酶、氨基酸脱氢酶、烯醇还原酶和胺氧化酶等在内的氧化还原酶类；③以腈 水合酶、醛缩酶为代表的裂合酶类；④氨基转移酶等转移酶类等51418。随着宏基因组、理性设计、定向进化、合成生物学和重组表达技术的日益普及，越来越多的酶加入有机合成的工具箱，而酶的分子改造也已经成为标准手段101220。除了替代一些成熟的化学催化过程外，酶催化还在许多新兴的反应上与化学催化过程一争高低，甚至能催化少数化学催化难以实现的反应18。Bornscheuer等在《Nature》杂志上发表的综述中，列举了20多个最近开发的用于原料药及其中间体合成的生物催化过程，其中绝大多数采用的是经过改造的突变酶5。

西格列汀（sitagliptin）是一种可有效治疗2型糖尿病的降糖药物，作为全球第一个上市的DPP-4抑制剂，2012年全球销量即超过40亿美元。西格列汀原来采用化学催化的方法从原西格列汀（prositagliptin）还原胺化得到，转化率低，生产成本高。研究人员选择转氨酶ATA-117，采用定向进化技术，从小分子酮基底物开始，逐步增大酮基底物分子量，以便得到活性中心空间更大的突变酶。经过数轮的定向进化，最终得到一株突变酶，对底物原西格列汀的催化活性提高4万倍，可以催化200g/L的底物转化为产物西格列汀，得率和对映体过量值分别高达92%和99.95% ee（图1）。生物催化过程不仅降低了总的污染物排放，消除了所有过渡金属，而且总得率和生产效率均显著高于化学合成。其他许多例子也都同样证明了生物催化相比于化学催化的竞争力5。

图1 西格列汀的生物合成优于化学合成⑤

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生物催化技术的进步，不仅使其能生产的原料药或中间体的种类越来越多，而且，针对某些受到广泛关注的“重磅炸弹”，还开发出了多样化的工艺路线。如阿托伐他汀（atorvastatin）钙，商品名立普妥（Lipitor），是辉瑞公司开发的降脂药。截至2014年年底，辉瑞公司立普妥的总收入已经超过1400亿美元，是当之无愧的“重磅炸弹”。针对该药物的关键侧链，目前不同的公司已经开发出多条酶法工艺路线，不仅所用的酶的种类不同，起始原料、生物催化剂的活性和选择性、下游技术、终产物的得率和纯度等也都有显著差异，不仅在生产成本、产品质量等方面形成竞争，也可以作为仿制药和中间体生产企业在新药专利到期后获得生产工艺专利保护的手段（图2）515。

图2 阿托伐他汀钙关键侧链的3条合成路线15

合成生物技术的进步，更进一步丰富了生物催化技术的多样性。通过对细胞内代谢途径的全新设计，一些原来只存在于高等生物体内的稀缺天然产物或其前体，现在可以通过微生物细胞以廉价的糖类等为原料合成，图3列举了近年来开发的利用工程化微生物成功生产的几个（类）天然产物11。这些天然产物都具有重要的生理活性，有些可以药用，有些可以用于食品工业。

图3 利用合成生物技术制造天然产物11

2.2 食品和饲料添加剂

食品和饲料添加剂是精细化学品的又一重要应用领域。食品添加剂种类繁多，可利用生物催化制造的食品添加剂主要包括部分甜味剂、色素、酸味剂、营养补给剂（氨基酸和维生素等）、食品用酶、生物防腐剂，以及近年来发展迅速的功能性寡糖等。利用生物催化制造的饲料添加剂则主要是部分营养补给剂、饲料用酶、畜用抗生素、酸化剂等。饲料添加剂的特点是市场十分庞大，如仅L-赖氨酸一个品种的全球年产量就在100万吨以上。部分利用生物催化生产的小分子食品和饲料添加剂见表1。

表1 部分利用生物催化生产的小分子食品和饲料添加剂

近年来，重组微生物细胞及其所生产的酶在食品添加剂生产中的使用日益普遍。据不完全统计，仅美国FDA批准的可利用重组大肠杆菌生产的小分子食品添加剂就包括了表1中的阿洛酮糖、L-亮氨酸、番茄红素、α-环糊精、低聚半乳糖、2'-岩藻糖基乳糖、1，3-丙二醇、琥珀酸等；此外利用多种重组微生物生产的一系列食品用酶也获得了批准（信息来自美国FDA官网的GRAS公告）。

与原料药和医药中间体一样，生物催化在食品和饲料添加剂上的应用也取得了显著优于化学催化的效果。下面 以烟酰胺为例加以比较。

烟酰胺是辅酶的组成成分，烟酰胺和烟酸一起被总称为维生素B3，烟酸在动物体内可以转化为烟酰胺而发挥作用。缺乏烟酸或烟酰胺动物会产生皮肤、消化道等病变，出现赖皮病、口角炎等疾病，因此烟酰胺和烟酸在医药、食品、饲料领域有重要应用，目前全球年需求量达4万吨，国内现有产量不能满足市场需求，部分依赖进口。

烟酰胺原来由化学催化合成。1998年Lonza公司采用化学-酶法新工艺代替了原来的化学法工艺，实现了100%的原子经济性（图4）。该工艺克服了化学催化路线中烟酸到烟酰胺的胺化反应有4%烟酸残留而需要重结晶分离的问题，优势非常显著21。目前国内，上海市农药研究所和浙江大学等单位也先后开发了基于天然酶和重组酶的烟酰胺生产工艺。

图4 传统化学法与化学-酶法合成烟酰胺21

酶的理性设计和定向进化在食品和饲料添加剂的生产上也取得了很好的应用效果。以L-酒石酸的生产为例，21世纪初，浙江大学开发了固定化棒杆菌细胞生产L-酒石酸的技术，利用细胞中的环氧化物水解酶不对称水解环氧琥珀酸得到高光学纯度的L-酒石酸，实现了规模生产22。最近，笔者课题组采用理性设计和定向进化结合的方法对环氧琥珀酸水解酶进行改造，使其稳定性显著提高，固定化酶在工业化应用时的使用寿命比原工业用酶增加了2倍多23。

2.3 农药和农药中间体

农药和农药中间体的生物制造技术在本期《生物催化技术在农药合成中的应用》一文中有介绍，这里就不再赘述。

2.4 日用精细化学品

日用化学品，或者称为个人护理与家居用品，是一个很模糊的概念，很难准确界定。常见的日用化学品按用途可以分为洗涤用品、化妆品、口腔卫生用品、个人护理用品等大类和很多小品种如墨水、胶水、鞋油等，其中洗涤用品和化妆品占日用化学品的70%以上。可用作日化用品成分的精细化学品种类也十分繁杂，按其功能可以包括各种油脂、各种酸/碱/盐、香料香精以及种类丰富的助剂等。这里仅以生物催化合成的香料香精为例做简单介绍。

图5 L-薄荷醇的生产技术21

可以利用生物催化生产的香料香精较多。近年来，一些萜类、花香和果香内酯类、呋喃酮类、芳香醛类、芳香醇及其酯类等香料香精，都有生物催化合成的报道。

薄荷醇是一种多用途香料。L-薄荷醇［L（-）-menthol］可用作牙膏、香水、饮料和糖果等的赋香剂；在医药上用作刺激药，作用于皮肤或黏膜，有清凉止痒作用；内服可作为驱风药，用于头痛及鼻、咽、喉炎症等；其酯用于香料和药物。L-薄荷醇可从天然薄荷提取，也可用合成法制造（图5）。与化学法相比，化学-酶法的原料成本优势显著，已经在多家公司实现产业化21。2009年，华东理 工大学从Bacillus subtilis中筛选出一种新的酯酶，其对L-薄荷醇乙酯的水解活性和对映体选择性均 显著高于此前的商业化酶24。

合成生物学的进步，为降低精细化学品的生物制造成本提供了无限的可能。反式-β-法呢烯可以用作生产化妆品、香精、洗涤剂、工业润滑油乃至高性能航空燃料的原料。美国科学家开发了利用酵母发酵从糖类生产反式-β-法呢烯的技术，并于2009年在巴西建立了首套试生产装置，初期的成本约为12美元/升。经过不断的技术改进，到2015年，Amyris公司将反式-β-法呢烯的生产成本降低到1.75美元/升25。

2.5 助剂

助剂被称为“工业味精”，是各种工业制造中不可或缺的精细化学品。据估计，目前我国工业助剂的国内年产值达3000亿元以上，应用领域涉及材料、纺织、印染、食品、医药、日化、农药、石油、环境、建筑、汽车、森工、造纸、金属加工等。工业助剂行业辐射效应极为显著，其影响的行业的总产值可高达数十万亿元。

塑料工业中涉及种类繁多的助剂，受到广泛的关注。以无毒增塑剂为例，目前国内生物无毒增塑剂的市场年需求量在120万吨左右，直接市场价值近200亿元，而其相关应用辐射的市场十分巨大。在食品行业，生物无毒增塑剂可广泛用于各类食品包装等，涉及食品包装塑料制品年产值近1000亿元；在医药行业，生物无毒增塑剂广泛应用于各类药物及器械包装、输液袋注射器等医疗器械制造、胶囊等药品制造，涉及产品年产值超过2000亿元；在儿童玩具行业，随着国内外立法完善，生物无毒增塑剂替代石化邻苯类增塑剂已成必然，涉及产品年产值达1400亿元。而由生物无毒增塑剂的使用带来的食品安全、药品安全、玩具安全等社会效益，更是不可估量。不难看出，助剂制造技术的进步，具有“四两拨千斤”的效果，其综合社会经济效益十分显著。

图6 有机溶剂-水两相体系中重组大肠杆菌催化偏三甲苯多步氧化制备3，4-二甲基苯甲醛28

棕榈酸异辛酯的热稳定性好，并具有内润滑作用，是优良的耐寒、耐碱的增塑剂。同时，棕榈酸异辛酯也是一种重要的非离子表面活性剂，可以应用于化妆品、纺织和其他化工行业。北京化工大学开发了固定化假丝酵母脂肪酶催化合成棕榈酸异辛酯的技术26，这种方法与化学法相比，具有能耗低、环境污染小、生产成本低等优点，不存在因酸碱催化剂产生污水问题，转化率达到95%以上。该技术通过了北京市科委组织的技术鉴定。

3，4-二甲基苯甲醛主要应用于生产山梨醇类第三代成核透明剂二（3，4-二甲基苄叉）山梨醇（DMDBS），也广泛应用于医药、农药、香料、饮料、食品等精细化学品的合成。Bühler等采用重组大肠杆菌在有机溶剂-水两相体系中催化偏三甲苯多步氧化制备3，4-二甲基苯甲醛（图6），在30L发酵罐中生产效率和产物浓度分别达到31g/（L·d）和37g/L，下游分离过程的产物收率和纯度分别达到65%和97%，达到了工业化应用的需要

27 28。

表面活性剂是另一类重要的助剂，广泛应用于石油开采、印染、建筑、日化、食品添加剂和农药剂型加工等领域。全球表面活性剂市场年消费量超过1300万吨，市场价值超过150亿美元，且需求量逐年上升。我国表面活性剂市场超过200万吨/年，但人均年消费仅为1.3千克，远低于日本（3.5千克）和北美（3.8千克）等发达国家。因此，表面活性剂在我国拥有非常大的未来市场空间，潜在年需求量超过300万吨，发展潜力巨大。

表面活性剂在应用过程中或使用后经常需要接触人类或者施放到自然环境中，因此，其安全性和可生物降解性至关重要。许多传统的化学表面活性剂相继被发现危害人体健康而被禁用。壬基酚类印染和农药助剂即是一例，其类雌性激 素作用导致男性生理特征退化，并具有强的致癌性和环境毒性。而Toximul系列的农药乳化剂也被发现极易导致能量代谢功能紊乱甚至脂肪肝。美国和欧盟早在2007年就禁止了这些表面活性剂在印染等领域的使用。我国环境保护部和海关总署发布的《中国严格限制进出口的有毒化学品目录》中也已 将含氟类表面活性剂、壬基酚和壬基酚聚氧乙烯醚等多种表面活性剂列为禁止使用物质。

近年来，利用生物技术生产环保、安全的生物表面活性剂，特别是糖脂类表面活性剂，引起了学术界和产业界的广泛关注。糖脂类表面活性剂的生物合成过程可以分为两大类：①利用脂肪酶催化合成的各种单糖或二糖的脂肪酸酯；②利用发酵法生产的鼠李糖脂、槐糖脂、海藻糖脂和纤维二糖酯等。

Gumel等对脂肪酶催化的糖类脂肪酸酯合成进行了比较系统的总结，与化学法相比，生物催化在能耗、反应选择性、转化率和产物纯化等方面具有显著优势29。利用微生物发酵法生产的生物表面活性剂也有详尽的综述3031，过高的生产成本是阻碍这些生物表面活性剂推广应用的主要因素，合成生物学在提高生物表面活性剂的发酵水平、降低其生产成本方面大有用武之地。

3 趋势与展望

进入21世纪，全球工业生物技术的发展日新月异，为精细化学品生物合成的发展提供了强力的支撑。以美国和欧盟为代表的西方发达国家在精细化学品生物合成领域的发展迅速。我国在生物制造精细化工产品领域的自主创新也凸现生机和活力，羟基乙酸、L-苯丙氨酸、D-对羟基苯甘氨酸、烟酰胺、丙烯酰胺、D-泛酸和（S）-2，2-二甲基环丙甲酰胺等产品的生产技术已达到国际先进水平，并且一跃成为L-酒石酸、丙烯酰胺、D-泛酸的第一生产大国。

总体说来，我国是精细化学品生产大国，但还称不上精细化学品生产强国。传统精细化工技术，依然不能满足现阶段的生产与生活需要。近年来发展迅速的生物制造技术为传统精细化工带来了新的动力和生命。随着对生物催化剂改造手段的日益丰富，一些传统上我国产量大、产值高，但环境污染比较严重的精细化学品生产领域，如医药中间体、染料和色素、胶黏剂和密封剂等，均有可能大规模采用绿色环保的生物制造技术进行产业升级，从而实现我国精细化学品产业紧追国际先进水平，甚至实现弯道超车。

从国外的经验来看，生物制造技术在精细化工行业的应用，不仅仅增强了企业的竞争力，提高了企业的经济效益，还能使企业与科研单位保持旺盛的生命力。目前我国在生物制造精细化工领域的自主创新相比于国外还有较大差距，一方面是自主创新的数量较少，另一方面是自主创新的质量相对不高，但从整个行业的发展来看，还是在克服困难，努力前进，相信在不久的未来，会诞生一批独立创新的生物制造技术。

［本研究获国家高技术研究发展计划（“863计划”）（2014AA022105）、国家重点基础研究发展计划（“973计划”）（2011CB710800）资助。］

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.05.001

杨立荣，教授，研究方向为生物工程。

E-mail：lryang@zju.edu.cn

精细化学品在所有化学品中的占比是一个国家化学工业发展水平的重要标志。目前，我国已经成为全球最大的精细化学品供应国。但是，当前的精细化工产业还普遍存在技术落后、环境污染比较严重的问题。进入21世纪，以蛋白质工程和合成生物学等为代表的现代生物技术的进步，为高性能工业生物催化剂的开发提供了有效手段。酶或全细胞催化技术已经在医药化学品、食品和饲料添加剂、农药及其中间体、日用化学品、助剂等精细化学品生产领域展示出强大的竞争力和巨大的发展潜力，生物制造有望成为精细化学品产业发展的重要方向。根据应用领域，分别介绍了近年来生物合成技术在各类精细化学品制造方面取得的典型进展。