丙戊酸钠单药治疗新诊断儿童全面性癫痫失败原因分析

江志杨理明宁泽淑陈波张洁郭峰

丙戊酸钠单药治疗新诊断儿童全面性癫痫失败原因分析

江志*杨理明*宁泽淑*陈波*张洁*郭峰*

目的探讨丙戊酸钠单药治疗新诊断儿童全面性癫痫失败原因、影响因素。方法 前瞻性、开放性收集新诊断全面性癫痫病例，均接受丙戊酸钠单药治疗，随访到治疗2年以后。根据疗效分为对照组与疗效差2组，收集一般临床资料、脑电图等，采用Logistic回归分析治疗失败原因。结果231例患儿完成本研究，2年时有62例因疗效差而改用其他药物，169例患儿疗效可，3例依从性差，1例因副作用改药。两组脑电图异常率（疗效差组90.32%vs.对照组61.54%），头颅MRI异常率（疗效差组45.16%vs.对照组23.08%），首次发病年龄｛疗效差组0.50（0.42，2.50）岁vs.对照组0.75（1.50，5.16）｝岁等比较有统计学意义（P＜0.05）。单因素分析发现智能是否正常、出生窒息史、头颅MRI异常、首次发作年龄等有统计学意义（P＜0.05）。进一步多因素回归分析发现首发年龄低（OR=2.124，P=0.004）、智能障碍（OR=10.535，P=0.000），头颅MRI异常（OR=1.603，P=0.020），出生时有窒息（OR=1.913，P=0.027）为丙戊酸钠治疗全面性癫痫疗效差的独立危险因素。结论 丙戊酸钠单药治疗全面性癫痫失败主要原因为疗效差，其次为依从性差、不良反应等。疗效差风险因素有首发年龄低、智能障碍、头颅MRI异常及出生时有窒息等。

丙戊酸钠 单药治疗 新诊断 癫痫 儿童

癫痫为神经科常见疾病［1-2］，儿童多发［3］，抗癫痫药物为目前最主要治疗方法。新发病患儿一般首选单药治疗，部分患儿因疗效欠佳及不良反应等会停药或改用其他药物。抗癫痫药物保留率对于评价药物疗效及其耐受性具有较大意义，是药物疗效及安全性的综合体现，反映患者对药物治疗的认可程度［4］。不同抗癫痫药物保留率不一，拉莫三嗪最高，奥卡西平、丙戊酸钠稍低［5-6］。丙戊酸钠为临床广泛使用一线广谱抗癫痫药物，对全面性及部分性发作均有效。近年来丙戊酸钠单药治疗的研究多探讨新诊断癫痫患儿有效率、保留率、预后等问题［3-6］，对治疗失败原因及疗效相关因素的研究不多。本文探讨丙戊酸钠治疗新诊断癫痫患儿失败原因。

1　对象与方法

1.1研究对象 前瞻性收集2012年5月至2013年7月于湖南省儿童医院神经内科住院部及门诊新诊断为全面性癫痫的患儿。入选标准：①有典型反复发作病史，经过常规录像脑电图或24 h录像脑电图等检查，等明确诊断癫痫（癫痫分类标准依据国际抗癫痫联盟2001年癫痫及癫痫综合征分类标准［7］）。②新诊断癫痫、尚未服用任何抗癫痫药物的患儿，年龄3个月～6岁左右，发作类型为全面性发作。③家长知情同意，长期随诊，定期我院门诊随诊及复查。排除标准：①婴儿痉挛、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征等预后不良癫痫综合征、癫痫性脑病不在本研究之内；②头颅MRI或CT提示有进行性脑部器质性疾病如炎症、肿瘤、变性疾病等急性期；③有严重心血管、呼吸系统、消化系统、泌尿系统等疾病，影响癫痫治疗及随诊。④未能按要求随诊及完成检查者。⑤经过有机酸、氨基酸代谢筛查存在有机酸、氨基酸代谢异常或经检查证实线粒体脑肌病等。

共244例患儿进入本研究，其中13例未能按要求随诊退出本研究，最终共入组231例患儿。

1.2研究方法入院后收集患儿年龄、性别等一般资料，均完成录像脑电图、头颅MRI等，在明确诊断后根据癫痫发作类型对于全面性强直阵挛等全面性发作予以丙戊酸钠口服溶液治疗（厂家为赛诺菲（杭州）制药有限公司，为便于比较均采用同一剂型，均得到患儿家长知情同意），均从小剂量10～15 mg（/kg·d）开始，缓慢加量，密切观察药物不良反应，定期监测血常规、电解质肝肾功能心肌酶、丙戊酸钠血药浓度等。在出院后半个月，1个月个、3个月、6个月门诊随访及以后每6个月门诊随访，定期监测血常规、电解质、肝肾功能、药物浓度、药物疗效及不良反应，必要时复查脑电图等。疗效判定：以治疗前3个月的每个月发作频率为基础，与维持量治疗2周后直到治疗2年后的每个月平均发作频率比较，平均每个月发作频率减少小于50%或加重为无效即疗效差组，发作减少大于50%以上为疗效好，为对照组。

1.3统计学方法使用SPSS 13.0进行统计分析。正态分布计量资料用（x±s）表示，非正态分布资料用四分位间距M（P25，P75）表示，两组间均数比较使用独立样本t检验（方差齐性），如方差不齐则使用t检验，两组间率比较使用卡方检验；非正态分布资料的比较采用非参数独立样本U检验（Mann-Whitney U）。采用Logistc回归分析丙戊酸钠单药治疗失败的可能原因。双侧检验，检验水准α=0.05。本研究得到湖南省儿童医院伦理委员会批准。

表1　一般资料

2　结果

2.1一般情况 治疗1年后36例单药治疗失败，其中3例依从性差（不规则服药或不完全按要求服药），1例因体重增长快而要求改用其他药物，其余32例因发作未控制改用其他药物，丙戊酸钠单药治疗有效195例，药物保留率为84.42%。2年时30例因疗效差改用其他药物，未出现严重不良反应而导致停药病例。2年后共62例疗效差而改用其他药物，保留率为71.43%，剩下169例作为对照组。

2.2对照组与疗效差组的临床资料比较 两组年龄（Z=0.240，P=0.810）、性别（χ2=0.026，P=0.882）、体重（t=1.412，P=0.160）及病程（Z=1.486，P=0.137）比较无明显统计学意义（P＞0.05）。而两组发作间歇期常规脑电图异常率（χ2=17.653P，=0.000）有显著统计学差异（P＜0.01）。两组首发年龄（Z=2.548，P= 0.011）比较有统计学差异（P＜0.05）。两组特发性/症状性/隐源性癫痫的比率（χ2=9.426P，=0.009）有显著差异（P＜0.01）。两组头颅MRI异常率（χ2= 10.743，P=0.001）比较有显著统计学意义（P＜0.01）。两组2年后发作间歇期常规脑电图异常率（χ2=96.932，P=0.000）比较仍有显著统计学意义。对照组丙戊酸钠维持剂量为（33.60±6.39）mg（/kg· d），疗效差组（32.73±8.38）mg（/kg·d），t=0.742P，= 0.460，对照组丙戊酸钠血药浓度（58.24±22.32）µg/mL，疗效差组丙戊酸钠血药浓度（56.20± 21.89）µg/mL，两组比较t=0.622，P=0.535，两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.3疗效差的单因素及多因素分析 单因素分析发现年龄、病程、性别、发作形式、癫痫家族史、有无诱因等无明显统计学意义（P＞0.05）但智能是否正常、出生窒息史、头颅MRI异常、首次发作年龄等有统计学意义（P＜0.05）（见表2）。进一步，将上述单因素分析中有意义的变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，首发年龄小、智能障碍、头颅MRI异常、出生时窒息史差异有统计学意义（P＜0.05或0.01），提示首发年龄低、智能障碍、头颅MRI异常、出生时有窒息为丙戊酸钠疗效差独立危险因素（见表3）。

3　讨论

衡量抗癫痫药物临床效果需考虑药物疗效、耐受性等多方面因素［8］。药物能否长期使用取决于药物副作用、疗效等，副作用大、疗效差、依从性差导致初始药物治疗失败。抗癫痫药物副作用为患儿家长重点关注问题，影响药物保留及依从性，丙戊酸钠安全性较高，只有极少数患儿可能因严重不良反应如Stevens-Johnson综合征［9-10］或Toxic Epidermal Necrolysis（TEN）等而停药。本研究因副作用而停用仅有1例，少数患儿有一过性转氨酶高等，故副作用并非治疗失败主要原因。

首次使用抗癫痫药物治疗患者60%～70%左右癫痫能够得到控制［11］，本研究因依从性差而停药者仅有数例，故主要导致治疗失败原因是疗效差，与文献报道一致［12］。研究证实丙戊酸钠2年保留率为50%左右［13］，低于本研究结果，主要原因为本研究人群为新诊断癫痫儿童，且发作类型局限于全面性发作。提高药物保留率，就需避免疗效差或难治性癫痫患儿。药物疗效往往有限，如何根据患儿的临床情况预测疗效或预后有助于避免用药的盲目性。

1岁以内起病为抗癫痫药物治疗失败风险因素，发病年龄与治疗失败相关［6］。首次发病年龄低为难治性癫痫危险因素，国外1项以人群为基础队列研究发现，3岁以下幼儿超过1/3发展为难治性癫痫，明显高于以往文献报道［14］，主要原因为其研究对象包括婴儿痉挛等预后不良癫痫，但也说明年龄为重要影响因素。婴幼儿大脑发育尚未完善，脑电图异常放电及癫痫发作可导致神经网络调节紊乱和神经细胞损伤、凋亡，导致癫痫药物治疗更为困难。

不少癫痫综合征均伴有智能损害，智能障碍及头颅MRI异常等是难治性癫痫危险因素［14］，本研究发现智能障碍为疗效差风险因素与文献报道一致。癫痫患儿智能损害原因可能为：①症状性癫痫患儿大脑结构异常导致智能低下如结节性硬化、脑萎缩、皮质发育不良等，此与头颅MRI异常有关；②癫痫发作导致智能损害，海马损伤会导致认知功能减退、智能低下，儿童大脑处于发育期，频繁发作导致大脑皮质结构损害和海马神经通路重组，而进一步的结构损害影响癫痫控制等［15］。此外丙戊酸钠药物本身也可导致认知功能损伤［16］。国外有人探讨6种抗癫痫药物（丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁）首次治疗各种类型癫痫（全面性，局灶性及不能分类的发作）失败原因，发现头颅CT/ MRI异常等为其风险因素［11］，本研究与之相近。

表2　单因素回归分析

表3　多因素回归分析

单因素回归分析发现出生窒息史为疗效差的风险因素，进一步多因素回归予以证实。本研究提示窒息患儿相对于对照组疗效差的风险高1.913倍，文献证实围生期缺氧和先天性大脑发育异常与难治性癫痫有关［18］，出生时窒息、缺血缺氧性脑病（HIE）多伴有惊厥，抢救不及时有严重后遗症甚至死亡，为儿童难治性癫痫持续状态的病因。

脑电图异常与癫痫再发相关［18］，本研究开始时脑电图异常率高，而疗效差组更高，经过治疗后脑电图异常率均有下降，其改变与不良预后（疗效差）相关性不大，与LAURA等结果一致［11］。这可能与我们研究人群仅限于儿童及全面性癫痫有关，而且排除了婴儿痉挛、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征等预后差癫痫综合征。癫痫发作频繁未能成为疗效差风险因素考虑与癫痫发作类型有关，本研究某些发作如失神发作、肌阵挛虽发作频繁但疗效很好。

本文不足之处在于未能探讨疗效差风险因素间交互作用，也未深入探讨药物价格，复查血药浓度费用等因素与保留率相关性.随访时间不够长，国外有随访长达4.2年［19］，评价药物疗效未使用盲法评估等。

总之，丙戊酸钠单药治疗失败主要原因为疗效差，疗效差的风险因素有首发年龄低、智能障碍、头颅MRI异常及出生时有窒息等。临床上提高丙戊酸钠单药治疗成功率需考虑这些因素的影响。

［1］李铿，何健，蒋霞，等.甘肃农村地区癫痫患者生活质量及其影响因素调查［J］.中国神经精神疾病杂志，2015，41（4）：203-207.

［2］于运莉，史梦婷，楚兰.难治性癫痫患儿外周血中生物学标记物的表达［J］.中国神经精神疾病杂志，2015，41（8）：466-470.

［3］MANSUR H，SHARIF UK，AZHAHUL H，et al.Antiepileptic drug utilization in Bangladesh：experience from Dhaka Medical College Hospital［J］.BMC Research Notes，2013，6：473-481.

［4］BOOTSMA HP，RICKER L，DIEPMAN L，et al.Long-term effects of levetiracetam and topiramate in clinicial practice：A head-to-head comparison［J］.Seizure，2008，17（1）：19-26.

［5］DOGAN EA，USTA BE，BILGEN R，et al.Efficacy，tolerability，and side effects of oxcarbazepine monotherapy：a prospective study in adult and elderly patients with newly diagnosed partial epilepsy［J］.Epilepsy&Behavior，2008，13（1）：156-161.

［6］CHUNG S，WANG N，HANK N.Comparative retention rates and long-term tolerability of new antiepileptic drugs［J］.Seizure，2007，16（4）：296-304.

［7］ENGEL JJ，COMMISSION REPORT.A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy：report of the ILAE task force on classification and terminology［J］. Epilepsia，2001，42（6）：769-803.

［8］TRACY G，ELINOR BM，BLAISE B，et al.ILAE Treatment Guidelines：Evidence-based Analysis of Antiepileptic Drug Efficacy and Effectiveness as Initial Monotherpy For Epileptic Seizures and Syndromes［J］.Epilepsia，2006，47（7）：1094-1120.

［9］NAVEE KN，ARUNKUMAR JS，HANNMANTHAYYA K，et al. Stevens-Johnson syndrome induced by Sodium valproate monotherpy［J］.Int J Crit IIIn Inj Sci，2012，2（1）：44-45.

［10］ROBERT GB，ALLEIN PL，TOM GN，et al.Acute hypersensitivy syndrome caused by valproic acid：a review of the literature and a case report［J］.Perm J，2011，15（2）：80-84.

［11］LAURA JB，CATRIN TS，SARAH D，et al.Treatment outcome after failure of a first antiepileptic drug［J］.American Academy of Neurology，2014，83：553-560.

［12］COSTA J，FARELERIA F，ASCENCAO R，et al.Clinical comparability of the new antiepileptic drugs in refractory partial epilepsy：a systematic review and meta-analysis［J］.Epilepsia，2011，52（7）：1280-1291.

［13］STEPHEN LJ，SILLS GJ，LEACH JP，et al.Sodium valproate versus lamotrigine：a randomized comparison of efficacy，tolerability and effects on circulating androgenic hormones in newly diagnosedepilepsy［J］.EpilepsyResearch，2007，75（2/3）：122-129.

［14］ELAINE W，LILY WK，JAY M，et al.Predictors and course of medically intractable epilepsy in young children presenting before 36 months of age：A retrospective，population-based study［J］.Epilepsia，2012，53（9）：1563-1569.

［15］杜爱玲，张帆，张萍，等.难治性癫痫的相关性因素分析［J］.实用儿科临床杂志，2012，27（6）：868-869.

［16］GUS AB，REBECCA LB，MARIA B，et al.IQ at 6 years after in utero exposure to antiepileptic drugs［J］.American Academy of Neurology，2015，84：383-390.

［17］MACHARA T，OHNO K.Properative factors associated with antiepileptic drug withdral following surgery for intractable temporal lobe epilepsy［J］.Neurol Med Chir（Tokyo），2011，51（5）：344-348.

［18］KIM LG，JOHNSON TL，MARSON AG，et al.MRCMESS Study Group.Prediction of risk of seizure recurrence after a single seizure and early epilepsy：further results from the MESS trial［J］. Lancet Neurol，2006，5：317-322.

［19］ARHAN E，SERDAROGLU A，KURT AN，et al.Drug treatment failures and effectivity in children with newly diagnosed epilepsy［J］.Seizure，2010，19（9）：553-557.

（责任编辑：李立）

The analysis of failure cause of valproate monotherapy for newly diagnosed generalizedepilepsy in children.

JIANG Zhi，YANG Liming，NING Zeshu，CHEN Bo，ZHANG Jie，GUO Feng.Department of neurology，Hunan Children's Hospital，Changsha 410007，China.Tel：0731-85356336.

Objectives To investigate the failure cause of valproate monotherapy for newly diagnosed generalized epilepsy in children and to investigate the factors related to the failure.Methods The newly diagnosed cases of generalized epilepsy were recruited and given valproate monotherpy.After 2 years of treatment and regular follow-up，they were divided into control group and poor effectgroup.according to their response to the treatment.The clinic data and electroencephalogram were collected.The reasons of treatment failure were studied using Logistic regression analysis.Results There were 231 patients who had completed this study in all.After 2 years，62 cases had switched to other drugs because of poor efficacy.Efficacy of was satisfactory in 169 cases of children.There were 3 cases of poor compliance，and one case switched to other drug due to side effect.There were statistically significant（P＜0.05）in the abnormal electroencephalogram（EEG）rate（poor effects group 90.32%vs.control group 61.54%），abnormal cranial magnetic resonance imaging（MRI）rate（poor effects group 45.16%vs.control grou p23.08%）and the first age of onset［poor effects group 0.50（0.42，2.50）year vs.control group 0.75（1.50，5.16）year］between the good effects group and poor effects group.Univariate analysis showed that mental retardation，birth asphyxia，abnormal bain MRI，the first episode of age were statistically signifi-cant different between these two groups（P＜0.05）.Further multivariate regression analysis showed that the low first onset age（OR=2.124P=0.004）、mentalretardation（OR=10.535，P=0.000，abnormal brain MRI（OR=1.603，P=0.020），asphyxia at birth（OR=1.913P=0.027）were independent risk factors for the poor efficacy of valproate.Conclusions The main reasons for the failure of valproate monotherpy in children with generalizedepilepsy are poor efficacy，bad compliance，adverse reactions.The risk factors of poor efficacy are the low first onset age，mental retardation，abnormal brain MRI and asphyxia at birth etc.

Valproate Monotherpy Newly diagnosis Epilepsy Children

R742.1

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.07.007

*湖南省儿童医院神经内1科（长沙 41007）

（E-mail：jiangzhi1234@163.com）

（2016-03-10）