感染性休克及其临床治疗进展

张曙光，秦翠红，万有栋，孙同文*

（郑州大学第一附属医院综合ICU，河南 郑州 450052）

感染性休克及其临床治疗进展

张曙光，秦翠红，万有栋，孙同文*

（郑州大学第一附属医院综合ICU，河南 郑州 450052）

张曙光，郑州大学第一附属医院综合ICU，副主任医师。

2007年毕业于郑州大学毕业后一直从事重症医学的临床与科研工作，熟悉常见重症医学常见疾病的诊断和治疗，主要方向重症感染及脏器功能衰竭的临床救治工作。

感染性休克；治疗；进展

感染性休克［1］是指侵入血液循环的病原微生物及其毒素等，激活宿主的细胞和体液免疫系统，产生各种细胞因子和内源性炎症介质，引起全身炎症反应综合征，并进一步作用于机体各个器官、系统，造成组织、细胞破坏，代谢紊乱，甚至多个脏器功能衰竭，导致以休克为突出表现的临床综合征。

感染性休克是多种因素互相作用、互为因果的综合结果，发病机制复杂，上世纪60年代提出了微循环障碍学说，为休克的发病机制奠定了基础。感染常见的致病菌多为革兰阴性杆菌，如肠杆菌科细菌（大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌等）、非发酵菌如铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌、脑膜炎球菌；革兰阳性球菌（如葡萄球菌、肺炎链球菌）以及真菌也会引起感染性休克。近年来常见的致病菌特别是在重症医学科，肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌以及金黄色葡萄球菌的发生越来越多，而且耐药现象严重，出现上述情况的原因除了抗菌药物的广谱应用，更重要的是随着重症医学学科的发展，越来越多的危重病人得以存活下来，这部分病人正是耐药感染发生的高危人群，也形成了重要的宿主因素。除此之外的宿主因素还包括老龄化导致的原有慢性基础疾病越来越多，如糖尿病、恶性肿瘤等，以及器官移植患者及长期接受糖皮质激素等免疫抑制剂、抗代谢药物和放射性治疗，或因长期入住ICU留置尿管及中心静脉导管的患者，多容易诱发感染性休克。临床上以住院病人高发，也可以见到无任何基础疾病而以急性起病入院的感染性休克患者，这类病人常突然起病，迅速进展恶化，病情极其危重。

1 发病机理

1.1 微循环障碍的发生与发展

从微循环障碍的观点来看，在休克发生发展过程中，微血管经历痉挛、扩张和麻痹3个阶段，随着休克的发展，快速糖代谢异常和无氧糖酵解，导致乳酸生成增多，以及组胺和缓激肽等血管活性物质释放，随着缺氧和酸中毒的加重，氧自由基生成增多，又因晚期导致的血管内皮损伤等原因致凝血系统激活而引起DIC，甚至导致多器官功能衰竭，使休克难以逆转。

1.2 休克的细胞机制

微循环障碍在休克的发生中固然重要，但现在认为细胞损伤可能发生在血流动力学改变之前，细胞代谢障碍可能为原发性，由病原微生物及其产物直接引起。目前已知，革兰阴性杆菌的内毒素、外毒素及蛋白酶，革兰阳性球菌的外毒素、肠毒素，以及病毒及其产物等均可导致全身炎症连锁反应。其中革兰阴性杆菌内毒素的类脂质是激发上述反应的主要物质，可直接作用于多种效应细胞，产生各种炎性介质，进一步放大炎症反应。炎症反应一旦启动，抗炎反应亦被激活以调节炎症反应。炎症介质与抗炎介质之间的相互作用在机体抗感染上起着关键作用，二者应保持平衡，如炎症介质过度表达，则引起原发性细胞损伤，以及休克、多器官功能衰竭的发生；抗炎介质过度表达，则导致细胞炎症反应下降，会增加继发性感染机会发生，最终仍导致细胞破坏和感染性休克。

2 方 法

2.1 抗感染治疗

发病早期，病原菌未明前，可根据原发病灶及临床表现，推测最有可能的致病菌，即有临床依据的经验性广谱抗生素应用，原则为选择强力、抗菌广谱的杀菌剂进行治疗，应在入院6 h内、ICU患者应在1 h内积极送检病原微生物培养及涂片检查，待病原菌微生物明确后再调整用药方案。多个临床研究及感染性休克治疗指南均指出［2］，抗菌药物的早期合理使用能显著提高感染性休克患者的存活率。

2.2 抗休克治疗

积极控制感染主要针对原发基础疾病，除此之外，也是最迫切的治疗措施是积极纠正休克。一般建议尽早建立深静脉通路和动脉导管监测血流动力学改变，并根据血流动力学变化给予补充血容量或早期血管活性药物应用，纠正酸中毒，维护重要脏器的功能，主要是注意肾脏的灌注，降低急性肾损害的发生率。抗休克治疗也是感染性休克的重中之重，总体依然根据对血流动力学的监测来把握补液及血管活性药物的合理应用［2］。

第一，补充血容量。对液体的补充，目前研究认为，晶体及胶体液的输注对血压的维持没有明显区别，更支持晶体液的补充，对于严重的低蛋白血症患者，可谨慎考虑输注白蛋白等胶体液。

第二，纠正代谢性酸中毒。纠正代谢性酸中毒可增强心肌收缩力，恢复血管对血管活性药物的反应性，并防止DIC的发生。一般认为PH＜7.0时可以输注5%碳酸氢钠注射液150 mL左右，并在之后1 h或4 h内根据病情复查动脉血气分析，但需要指出的是，纠正酸中毒只是暂时改善血液的酸碱程度以期增加血管的反应性，并不能从根本上改变有效容量不足导致的酸性代谢产物积聚而发生的酸中毒。

第三，血管活性药物的应用。首选为缩血管药物，通过较强的α受体兴奋作用提升平均动脉压而改善灌注。目前常用的是去甲肾上腺素为一线选择，近年来，也有关于特利加压素对感染性休克的疗效临床观察，期望对感染性休克的临床抗休克治疗提供更多选择。而β受体兴奋剂临床应用也较多，代表性的是异丙肾上腺素，可加强心肌收缩力、加速传导以及中等程度的扩血管作用，但在增加心肌收缩力的同时，会增加心肌耗氧量，容易引起心律失常。多巴胺临床使用曾经非常广泛，具有兴奋α、β及多巴胺受体的作用，根据剂量大小，分别起到扩张内脏血管增加尿量、增强心肌收缩力及大剂量时主要起α受体兴奋作用并收缩肾脏血管。多巴酚丁胺为β受体兴奋剂，具有增强心肌收缩力、增加心输出量的作用，对内脏灌注有一定改善作用，常用于心功能低的患者，但一般不单独使用。扩血管药物的代表药物为酚妥拉明，作用快而短，易于控制，近年来也开始用于更多的临床试验观察。除此之外，β受体阻滞剂也在临床应用，效果尚不能肯定。

总体而言，休克早期扩容仍是抗休克治疗的基本手段，对于扩容液体的种类，目前研究结果并无明确的晶体液或者胶体液的倾向性，对于容量反应性差的患者尽早使用血管活性药物或者纠正酸中毒。

2.3 维护重要脏器功能

休克后期患者常并发多个脏器功能不全，心肺及肾脏均容易累及，一旦原发疾病休克没有得到及时控制，合并DIC之后，休克就更难以纠正。部分病人特别是老年人与幼儿容易并发心功能不全，此时应在血流动力学监测参数的指导下进行补液治疗，并给予适当限制补液速度与输液量等。休克发生后会机体首先出现皮肤、肠道血管的代偿性收缩以保障重要脏器的氧供，而最先受到累及的实质脏器是肾脏，休克发生后患者出现少尿、无尿、氮质血症等，此时应鉴别为肾前性或者肾性，若无明显水负荷增多，可在补充血容量及血压恢复后观察尿量多少，若少尿或无尿持续，特别是出现循环不稳定或水负荷明显增多的表现，可实施连续性肾脏替代治疗。

随着疾病病理生理学过程的进展，部分病人会出现血液系统功能障碍，严重者出现DIC，一旦DIC发生，同样会加重各个脏器的功能损害，特别是出血倾向明显，考虑到DIC是一个连续的动态过程，临床上不再强调其分期，而是除对原发疾病治疗外，积极给予对症支持处理，一般主张积极补充凝血因子，输注新鲜冰冻血浆，并小剂量普通肝素持续静脉泵入1 mg/kg/24 h，DIC控制3天后可停药。

严重感染除导致休克还会导致ARDS发生，感染性休克发生后ARDS发生率会更高，指脉氧的监测是快速识别ARDS的手段，早期应给予面罩吸氧，若病情加重或伴有明显的呼吸困难、深大呼吸等，应尽早给予机械通气，目前整体治疗方案仍提倡小潮气量、高PEEP的机械通气治疗方案，对于严重的低氧血症患者，可尝试俯卧位通气改善患者氧合。若低氧血症仍不能纠正，体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）可有效改善患者的严重低氧血症，ECMO近年来发展迅速，各地区及多数三甲综合性医院都开展了这项技术。但是尽管如此，ARDS还是有很高的病死率［3］。

2.4 糖皮质激素的应用

目前大规模的临床研究及META分析显示，糖皮质激素的应用并不能降低感染性休克患者的病死率，因此临床应用也饱受争议。目前国内外学者认为在严重的感染性休克患者可以应用糖皮质激素，如果是社区获得性肺炎导致的感染性休克可能疗效会更好，一般应用氢化可的松200 mg/d持续静脉泵入维持应用，疗程应严格控制在休克未纠正期，休克一旦纠正应立即停药。

2.5 其他

感染性休克的治疗是一项复杂的临床工程，而且感染性休克的发生机制及病理生理学过程也十分复杂，各个疾病过程及脏器功能损害之间会彼此影响，治疗措施以及后期对于各种并发症的预防同样非常重要。因此，各项大规模的临床观察及研究都在积极探索感染性休克的疾病过程及各种治疗手段。

胰岛素强化血糖控制被认为可以有效降低病死率，但对血糖控制水平的要求目前建议维持在8 mmol/L～10 mmol/L，过低的血糖水平容易发生严重低血糖反应并因此增加患者的病死率。

活化蛋白C人体的一种内源性活化蛋白，一种内源性抗凝物质，而在感染性休克患者水平降低，也有研究显示基因重组活化蛋白C的补充可以降低感染性休克的病死率，但近年来的多项临床研究表明，疗效并不肯定，无药品上市。

多种微量元素的补充治疗也认为可以降低感染性休克的病死率，但目前尚缺乏有力的临床依据。对于有出血风险的患者建议给予H2受体阻断剂或质子泵抑制剂进行应激性溃疡的预防；预防深静脉血栓形成推荐使用低分子肝素；感染性休克同所有其他危重患者一样，建议给予早期胃肠道营养。

3 困境与展望

3.1 感染性休克的目标血压应该多高

从2004年SSC公布第一版《严重脓毒症/感染性休克治疗指南》到2008年及2012年的两次更新［2］，一旦脓毒症或感染性休克确诊，尽早液体复苏使平均动脉压至少达到60～65 mmHg（1C级推荐），因研究来源都为小样本，证据级别一直较低。2014年《新英格兰医学杂志》发表了SEPSISPAM研究结果，平均动脉压维持在80～85 mmHg的更高水平相比65～70 mmHg并不能让感染性休克病人获得更好的预后。亚组分析，对于既往高血压病史的患者平均动脉压目标更高可能会更合适。同样，Thooft等［4］以及Dubin A等的研究都发现，在应用血管活性药物去甲肾上腺素提升平均动脉压时，患者的微循环监测显示个体间反应差别非常明显，并非每个患者都会获益。因此，目前对多数无高血压病史的感染性休克患者，平均动脉压维持在≥65 mmHg是合适的，对于慢性高血压患者，从微循环的角度考虑应该采取目标个体化方案，也许平均动脉压维持在80～85 mmHg更为合适。

3.2 糖皮质激素在感染性休克中的应用

糖皮质激素能降低外周血管阻力，改善微循环；增强心肌收缩力；维护血管壁、细胞膜和溶酶体膜的完整性与稳定性，减轻或抑制毛细血管渗漏；稳定补体系统，抑制炎症介质和细胞因子的释放等多种临床作用。考虑到感染的早期阶段为炎症反应期，因此抑制炎症反应是否可以促使病情得到控制就成为早期使用糖皮质激素的理论基础。自1976年起开始有应用大剂量糖皮质激素短期治疗感染性休克的临床研究［5］，但随后几个更大规模的大样本临床研究及荟萃分析都推翻了糖皮质激素的应用价值。

感染性休克一直是困扰临床医师的一大难题，且发病率及病死率都无明显下降趋势，1998年又开始尝试小剂量糖皮质激素治疗感染性休克，但目前最新的临床研究［6］显示，无论大剂量或者小剂量糖皮质激素的应用都无益于感染性休克患者的治疗。Park HY等的回顾性研究提出在休克发生后6 h内早期使用小剂量糖皮质激素有益，可明显降低患者的病死率。2014年Funk D等［7］做的大样本的回顾性研究分析得出类似的结果，但局限在APACHⅡ评分＞30分的亚组分析中，提示小剂量糖皮质激素使用可减少患者的病死率，即便如此，也为感染性休克的治疗提供了更多的临床支持。所以，目前就糖皮质激素的在感染性休克的治疗中建议，应早期小剂量短疗程应用，休克纠正后停用，推荐应用于极危重的感染性休克患者。综上所述，糖皮质激素在感染性休克的治疗中的使用以及时机仍有待更多的临床研究支持。

3.3 感染性休克输血的血红蛋白阈值

2012年的拯救脓毒症运动推荐感染性休克患者在最初6 h内输注红细胞使得血细胞比容＞30%，并在之后通过输血维持患者血红蛋白浓度在70～90 g/L，但一直未得到广泛认可。多中心的RCT研究［8］显示，血红蛋白70 g/L为最低限制的限制性输血策略的临床疗效并不低于更高的血红蛋白组，反而减少了输血量，降低了输血风险。之后荟萃分析也支持限制性输血能降低已有心血管疾病患者的血液使用量，并且临床是安全的。因此，血红蛋白以＞70 g/L为一般感染性休克患者输注红细胞的阈值是安全的，但临床还需要更多的临床循证医学证据。

3.4 早期目标导向治疗的争论与思考

近几年《新英格兰医学杂志》连续发表了随机对照多中心的临床研究［9］，以比较目标导向治疗（Early Goal Direct Thearpy，EGDT）和常规治疗对感染性休克患者的影响。结果出乎预料，发现EGDT组治疗强度增加，但不改善休克患者的60天预后。这样的结果无疑让人感到意外，同时也提出了新的挑战，面对感染性休克，我们需要怎么做？但同时我们看到的是在这些研究中无论哪一组，患者的病死率都较之前有明显的下降，提示与前期相比预后得以改善。分析认为，虽然强化的EGDT治疗组并未显示出明显的与对照组相比的优势，但整个治疗脓毒症的理念以及规范性可能是降低病死率的重要因素。

3.5 感染性休克的液体治疗与血管活性药物

休克的本质是因血压过低导致组织灌注不足，实质是导致机体组织与细胞的缺氧。在感染性休克时，既有因血管容量缺乏而导致的灌注不足，同时也存在因血管张力不足血压下降导致组织灌注不足的因素存在。因此我们临床上就面临补充液体扩充容量和血管活性药物应用提高血管张力两个方面的选择。2014年两项回顾性临床研究分别报道了关于感染性休克患者的补液治疗与血管活性药物的选择倾向性，其中Bai X等认为感染性休克的患者越早给予去甲肾上腺素存活率越高。而另外一项研究则提出，相比早期使用血管活性药物，1 h内应用去甲肾上腺素等血管活性药物可能是有害的，强调了早期补液扩容治疗患者的病死率更低。结合目前对感染性休克的治疗认知，早期的休克液体复苏符合休克复苏的常规流程，评价患者液体状态之后根据液体反应性积极早期使用血管活性药物在两项研究中并没有本质的区别。

感染性休克的治疗一直是临床研究的热门内容，围绕着EGDT、快速补液、扩容试验、糖皮质激素以及血管活性药物的应用，一些大规模多中心的临床研究包括回顾性研究陆续开展，然而相关的争议却一直没有停止，但这些大规模的临床试验对临床的指导作用显而易见，感染性休克病死率的降低是我们最终期待的临床结果。与此同时，一些新的血管活性药物的临床应用研究也在展开，我们希望通过更完善的治疗理念让感染性休克的治疗根据规范化，并逐步优化临床治疗选择。

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本文编辑：刘欣悦

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ISSN.2095-6681.2016.19.008.03

孙同文，Email：suntongwen@163.com

1. 河南省教育厅科技创新团队（16IRTSTHN021）；2.河南省卫生科技创新人才（豫卫科2010-52）；3.国家自然科学基金面上项目（81370364）；4.河南省医学科技攻关省部共建项目（201301005）；5.十二五国家国家科技支撑项目（2014BAI08B01）