医源性多胎妊娠的思考

杨菁+冯亭亭+孙伟

【摘要】医源性多胎妊娠是人类辅助生殖技术以及促排卵治疗中常见的并发症，其可导致一系列的母婴危害，严重威胁母婴健康。本文从医源性多胎妊娠的原因出发，分析其危害，探讨防治措施，进一步提出伦理学思考及社会思考，引起人们对多胎妊娠的关注。

【关键词】医源性多胎妊娠；并发症；危害；伦理学思考

Thinking on iatrogenic multifetal pregnancyYANG Jing1， FENG Tingting1， SUN Wei2△. 1.Reproductive Medical Centre， Renmin Hospital of Wuhan University， Wuhan 430060， Hubei， China； 2.Reproductive Medical Centre， The Second Affiliated Hospital， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250001， China

【Abstract】Iatrogenic multifetal pregnancy is a common complication in assisted reproductive technology and ovulation treatment， which could lead to a series of hazard to mom and infant and pose a severe threat to health. In order to put forward the ethical and social thinking， this article based on the reasons leading to iatrogenic multiple pregnancy tries to analyze its harm and explore the measures of prevention and treatment， aiming at attract peoples attention to multifetal pregnancy.

【Key words】Iatrogenic multifetal pregnancy； Complication； Hazard； Ethical thinking

【中图分类号】R714.2【文献标志码】A

近37年来，随着人类辅助生殖技术的迅速发展、促排卵药物的广泛应用和高龄孕妇的逐年增多，多胎妊娠的发生率逐年上升，其已成为导致流产、早产、出生缺陷及围产儿发病率和死亡率增加的重要原因。据文献报道，在采用体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）和卵细胞浆内单精子注射（intracytophlasmic sperm injection ，ICSI ）等辅助生殖技术后的妊娠中，多胎妊娠率可达25%～30%[1]，常规非IVF/ICSI促排卵方案所致的多胎妊娠率更高。英国双胞胎出生率在1970年至2003年间增加了50%，三胞胎增加了400%，美国的多胎率现象也有同样的趋势。一项由美国疾病控制中心（Center for Disease Control，CDC） 最新统计（2011年）的关于美国2009年度全国ART的数据显示：ART子代略占美国出生人口的略多于1%，但是ART多胎出生率高达30.5%，其中双胎出生率28.9%，三胎或三胎以上出生率1.6%[2]。辅助生殖技术本身是为了帮助患者获得健康优质的孩子，但伴随的多胎妊娠却成了影响妊娠结局的不良因素。因此，如何既有效维持总体妊娠率又降低多胎妊娠成为了人类辅助生殖中面临的挑战。本文从以下内容展开，来探讨医源性多胎妊娠的相关问题。

1医源性多胎妊娠的原因

多胎妊娠指一次妊娠同时有两个或两个以上胎儿。正常人群中多胎妊娠的发生率不到2%。目前，我国尚无确切的关于多胎妊娠的流行病学资料，但普遍认为近些年在逐年上升。医源性多胎妊娠发生的原因从外在因素分析主要涉及体外受精胚胎移植、胞浆内单精子注射和辅助孵化技术以及宫腔内人工受精等技术，同时包括促排卵药物的广泛应用。周灿权等[3]报道在IVF-ET后发生的妊娠中，多胎妊娠率可达36.9%，显著高于自然妊娠。实际临床工作中，有众多影响获得妊娠的因素，如反复种植失败、胚胎质量差，同时辅助生殖技术本身能力的局限性如预测胚胎的生存能力以及种植潜能的方法或技术还未完全成熟，缺乏临床中的具体实践。因此，在胚胎移植时，为了获得满意的妊娠，常常移植多个胚胎（2～3个），虽说这一举措直接提高了妊娠率，相伴而来的多胎妊娠几率却显著增加，尤其是双胎妊娠，其中单卵双胎现象较普遍。Schnorr 等[4]研究报道，移植1枚胚胎，理论受孕率为14.00%；植入2枚时，理论受孕率增加到26.04%，实际为20.09%，双胎妊娠约为7.5%；植入3枚时，实际三胎妊娠率为8.00%，提示随着移植胚胎数目的增加，妊娠率也随之提高，相应的多胎妊娠率也升高。这提示移植多个胚胎是多胎妊娠的直接原因。我国中信湘雅生殖与遗传专科医院2004年1月至2006年11月间促排卵患者并行胚胎移植共有4672次，最后妊娠共2093例，其中多胎妊娠有583例，多胎率达28.59%。在英国，某生殖中心在2007年间，约有37000例促排卵周期，活产率达23.7%，其中多胎率达23%[5]。另外，对于不明原因不育和男性因素不育， 在给予卵巢刺激周期，若有多个优势卵泡而未转IVF-ET助孕，直接行宫腔内人工受精，也会增加多胎妊娠率。

文献报道，临床上非IVF/ICSI促排卵药物的不合理使用的现象越来越普遍，有生育要求的妇女未在医师指导下随意服用，或者指导不充分致服用药物超剂量、服用方法或时间有误，最后优势卵泡数偏多，自行受孕或不规范的人工受精致使获得多胎妊娠的结局。据不完全统计，克罗米芬促排卵后所致多胎妊娠率为5%～10%，其中双胎占95%，三胎和四胎分别占3.5%和1.5%[6]。McClamrock等[7]对相关文献进行回顾性分析时，发现高剂量促性腺激素（大于150IU）与多胎妊娠有关，双胎率达28.6%，三胎及三胎以上达9.3%。endprint

近年来，高龄经产妇多胎妊娠率有上升趋势，高龄这一因素占多胎原因的约25%～30%。这可能与国家放开二胎政策，患者急于怀孕而盲目使用促排卵药物或未去正规机构寻求辅助生殖技术，加上因母体年龄及产次与多胎妊娠的成正比，母体促性腺激素水平升高，使多胎几率大大增加[8]。在美国，四分之一到三分之一的多胞胎怀孕是因为产妇年龄同步提高引起。另外，有文献报道，在多胎妊娠发生率较高的国家，30%～50%的双胞胎怀孕，至少有75%的三重怀孕发生在不孕治疗后。

另外，目前尚没有严格的促排卵药物的管理方案和监督体系、胚胎移植数目的详细准则，使助孕技术的实施存在管理漏洞。同时，某些医疗工作者未能充分评估多胎妊娠的围产期结局以及出生婴儿健康的危险因素，或者因经济利益的驱使等原因，可能也是造成高发率的原因。

2医源性多胎妊娠的危害

2.1母体的危害

多胎妊娠的孕产妇与单胎妊娠相比，各种合并症及不良妊娠结局的发生率均上升[1， 9]。Daniel等[10]对辅助生殖技术获得的多胎妊娠观察时，发现辅助生殖技术获得多胎妊娠的并发症及围产儿结局较自然多胎妊娠的并发症发生率高。妊娠期，由于母体全身各个系统的负担都加重，故孕期各种合并症较单胎母体发生率早、发生率高、进展快、程度重等，早产是多胎妊娠最主要的并发症，发生率约为50%。Kiely等[11]报道，在32 周前，单胎、双胎及三胎妊娠的早产率分别为1.2%、10.0%及30.9%，双胎妊娠在37 周前分娩达50%。妊娠期高血压疾病也是多胎妊娠常见的严重并发症，该并发症的发生率仅次于早产。Sibai等[12]通过多中心、大样本临床观察分析发现：多胎妊娠中，妊娠期高血压、先兆子痫、HELLP综合症等疾病的发生率与单胎妊娠比较显著升高。双胎妊娠子痫前期的发病率是单胎妊娠的2.6倍，三胎妊娠又高于双胎妊娠。贫血也是常见的并发症。

另外，其他并发症如静脉血栓、急性脂肪肝、羊水过多、未足月胎膜早破、先兆子痫、妊娠期糖尿病、肾盂肾炎以及产后出血等发生率也较高，给母体带来了严重伤害。多胎妊娠同时也使剖宫产率显著增加，潜在增加了术式本身带来的母体风险，如肺栓塞等、子宫内膜异位症，远期并发症，如剖宫产子宫瘢痕妊娠等。Krul等[13]对在1983年至1995年间行IVF的12589妇女进行回顾性分析时，发现多胎妊娠的妇女患乳腺癌的风险是单胎妇女的1.44倍，得出因移植多个胚胎而患有多胎妊娠的妇女可能是乳腺癌的风险因素的结论。

2.2子代的危害

多胎妊娠较单胎妊娠相比，显著增加了新生儿发病率和死亡率。多胎妊娠的围产儿并发症是单胎妊娠的3～10倍，如早产、先天性发育异常、低出生体重、胎儿发育受限、呼吸窘迫综合征、脑瘫、中枢神经系统发育异常及相关后遗症、胎儿畸形等。辅助生殖技术中，上述并发症、远期合并症更甚，这些无疑是不良的妊娠结局，其中较为棘手的并发症是双胎输血综合征（twin-to-twin transfusion syndrome，TTTS）、双胎反向动脉灌注（twin reversed arterial perfusion，TRAP）。同时，上述各并发症或合并症之间存在叠加效应及交互效应使风险因素的程度加重，严重程度无法预料。Bryan等报道40%的双胎和几乎所有的三胎和四胎发生早产。美国CDC于2011年统计了2009年1月至2009年12月间的共30787例孕妇分娩，发现双胎早产出生率达66%，其中低体重新生儿达56%；三胎或三胎早产率为98%，其中有92%为低出生体重儿[2]。

早产以及低体重儿是脑瘫的两大主要因素。亚特兰大地区脑瘫项目研究显示，极低出生体重儿（<1500g）中，脑瘫患儿的发生率为3.97%，近年来呈上升趋势[14]。Pharoah等[15]报道，多胎妊娠发生脑瘫的危险性比单胎高5～10倍。Yokoyama 等在对多胎妊娠进行流行病学统计发现，双胎儿中发生脑瘫的危险是1.5%，三胎是8%，四胎接近50%，多胎妊娠的围生儿死亡率明显高于单胎。文献报道，双胎是单胎的4倍，三胎高达6倍，同时，胎龄、体重越低，死亡风险愈大。另外，Barton等[16]曾报道IVF结局中单胎出现发育迟缓的现象，在追溯原因中，推测可能是“消失双胎综合征”引起，即其中一胎儿胎死宫内、部分或全部被母体或另一胎儿吸收。

3防治措施

医源性多胎妊娠给母婴、家庭、社会带来的危害越来越受到大家的重视。尽量避免多胎妊娠现象的发生是防治的关键，不仅要从技术、药物本身的缺陷或问题着手，也要从导致该现象的社会原因、管理监控出发。

3.1医源性多胎妊娠的预防

3.1.1掌握促排卵药物的应用指征，充分评估妊娠结局由于卵泡发育机制特点和个体的差异，促排卵药物可能会募集多个卵泡，此后卵泡经过选择、优化等过程，最终有多个成熟，若自然受孕或行人工受精，则会显著增加多胎妊娠的几率。临床医务工作者应充分学习药物的特点，掌握用药的作用机理、剂量、时机，结合患者对药物的反应性，合理选取促排卵药物，优化治疗方案，并充分评估用药后可能出现的临床结局及并发症，如OHSS、多胎妊娠，另外与患者及时沟通，反馈信息。总之，加强对多胎妊娠危害的认识，提高药物使用的安全意识。

3.1.2控制移植胚胎数目，优化胚胎质量评价在开展ART技术的37年里，期望移植数个胚胎来提高妊娠率，常常移植1枚以上的胚胎。实际上，早在1984年学者Wood总结分析IVF并发症时已提出，IVF妊娠率随胚胎移植数目的增多呈升高趋势，但同时多胎妊娠率也随着上升。因此须完善立法，严格规范辅助生殖技术，限制移植入子宫的胚胎数目，同时设立相关机构，严格监督。美国等国家限定行辅助生育时移植胚胎数目应不超过3枚，2001年我国卫生部颁发的《人类辅助生殖技术规范》中的技术安全要求下明确规定：“每周期移植卵子，合子，胚胎总数不超过3个”。中国卫生部制定了IVF移植方针：年龄≤35岁的妇女，在IVF第一周期不得移植超过2个胚胎。这一规范，若能严格遵守，对于减少医源性多胎妊娠会起到实质性作用。endprint

3.1.3移植单个优质胚胎，提高种植率因此，在评价胚胎的质量上应该更加准确，不单纯限于胚胎形态学上的评估，应进一步深入到胚胎相关的生物化学、分子学方面。近来，国内外众多文献报道，可以利用代谢组学、精准医学的方法，准确测定精液、卵泡液以及胚胎培养基中的代谢物质，如葡萄糖、氨基酸、蛋白质、丙酮酸、活性氧、游离DNA（cell free DNA）、MicroRNA以及特定的小分子物质等，充分利用这些小分子的特性来评价生殖细胞、胚胎的质量，并依据标准优选，达到既提高妊娠率又降低多胎妊娠风险的目的。另外，完善胚胎植入前遗传学筛查/诊断（preimplantation genetic screening/dignose，PGS/PGD）不仅可以优化胚胎质量，解决遗传性疾病存在的移植问题，而且还可提前阻止多胎妊娠的发生。

3.1.4选择性单囊胚移植，发展冻融新技术单个胚胎移植的妊娠率并不能令人满意，多个胚胎则使多胎妊娠率增加。因此，是否能够通过减少移植胚胎数目来降低多胎妊娠的发生率，并同时稳定妊娠率的议题受到众多学者的关注。目前认为囊胚培养和单囊胚移植是降低多胎妊娠率的最有效措施。序贯培养基的应用使得体外囊胚培养成为临床获得更多囊胚的途径。理论上，移植第5～6d的囊胎比第3d卵裂期胚胎有优势。囊胚移植的数目不改变妊娠结局，意味着并不是移植数目越多，妊娠率越高。Styer等[17]报道了单囊胚移植的活产率达53.8%，双囊胚移植的活产率为54.5%，二者无统计学差异，但在双胎妊娠率上差异明显，有统计学意义。Milki等[18]比较了2囊胚与3囊胚移植的妊娠率，发现二者妊娠率相似，后期众多文献证实多囊胚移植并未显著增加妊娠率，相反活产率有下降趋势。总之，选择性单囊胚移植（ elective single embryo transfer， eSET）降低了多胎妊娠率（OR 0.04，95%CI 0.01-0.11）的同时，累积妊娠率维持不变[19， 20]。考虑到eSET的安全性，很多国家，尤其是北欧将eSET作为IVF中降低多胎妊娠率的有效方法[21， 22]。移植单个囊胚涉及到剩余囊胚的冻存， 因此胚胎冷冻技术也是维持累积妊娠率的关键，实际上，限制胚胎的移植数目而没有好的冷冻技术，是不现实的[23]。若没有好的胚胎冷冻技术，必然造成胚胎质量的受损，进而影响胚胎种植率以及累积妊娠率。目前应从胚胎冷冻的各方面出发，通过应用合理的冷冻保护剂、改变装载胚胎的工具和胚胎处理程序等，完善冷冻新技术。

3.2多胎妊娠减灭术

多胎妊娠带来的潜在危害是不可估量的，无论是孕妇、胎儿，还是整个社会。多胎妊娠为高危妊娠的范畴，多胎妊娠的孕产妇合并症的发生率较单胎高达3～7倍，胎儿及新生儿的发病率和死亡率较单胎高4～10倍[24]。从妊娠结局分析，减胎术作为一种补救措施，可改善妊娠结局，降低多胎妊娠的发病率和死亡率，从而提高终极妊娠率[25]。在医疗行业中，已成为改善围生期结局的重要手段。常用的方法有：（1）经阴道负压吸引；（2）被减胎儿心脏注射KCL和利多卡因；（3）被减胎儿心脏穿刺；（4）羊膜腔内注射高涨盐水。另外，减胎术的选择时间及减胎方式都影响着减胎后的妊娠结局。因此，临床上一般在妊娠7～8周即妊娠早期，选择性减灭一定数量的胚胎，一般保留1个或2个正常的胚胎或胎儿[26]。减灭目标妊娠囊，可选择靠宫颈、最小胚体、有利于操作的妊娠囊[27]。相关文献提示选择性将三胎减为二胎，可显著改善围产期结局，而不增加流产率[28]。多胎妊娠减灭术是多胎妊娠出现后改善多胎妊娠结局的重要方法，临床上的应用相当普遍。

4伦理学思考及社会思考

医源性多胎妊娠是人类发展过程中因技术或人为因素所致的并发症，可对母儿造成多种危害，引发一系列的伦理学思考及社会思考。辅助生殖医学伦理学的基本原则为不伤害、有利、尊重和公正原则[29]，即在对患者的疾病进行诊疗的过程中，不仅要如实详尽的告知治疗的风险、危害、利弊及最优方案、代替方案等决策，还要尊重患者的理性决定，并对整个诊疗过程及其后代进行人文关怀，如近远期合并症的发生、新生儿的出生健康等一系列的问题。而临床中，人为的选择多胎违背了优生优育原则、社会公益原则以及有利于患者的伦理原则。多胎妊娠的子代发生早产、低体重儿、脑瘫、中枢神经系统等疾病的病例明显增加，这些严重的并发症不仅降低了人口素质，同时增加就医的经济压力、双方的心理负担等难题，同时涉及到远期抚养、护理、教育费用等社会健康问题[30]。据统计，双胎妊娠分娩费用是单胎的4.4倍，三胎是单胎的18倍，而四倍分娩增加至单胎的22.1倍[31， 32]。另外，多胎孕妇的住院率升高，住院时间延长，费用显著增加，这不仅直接增加了经济压力，同时也是医疗资源的潜在浪费。

选择性减胎术采用人为的手段减灭一个或多个胚胎或胎儿，作为改善医源性多胎妊娠结局的重要手段，在临床上的应用越来越普遍，但也涉及到一些相应的伦理问题。争议的主题集中在胎儿的本体地位以及道德地位。胎儿的本体地位是胎儿是不是人？胎儿的道德地位是指胎儿有没有生命权。对于此问题，涉及到多胎妊娠的伦理学和法律地位。目前，二者主要取决于道德和宗教的观点以及流产的法律现状。例如，天主教对待治疗性流产的态度是任何对胎儿直接的攻击都被视为“谋杀”；基督教认为：流产是对生命的毁灭，只有具备要挽救母亲生命的医学原因，流产才是可接受的；犹太教允许减少过多的多胎妊娠的胎儿数，以便作为一种保护措施。在我国，虽然流产与减胎可以为社会接收，但是减胎术不是百分之百的成功，减胎也存在高风险，如流产、早产、稽留流产、胎膜早破、宫内感染等。若被减胎儿是单绒毛膜囊多胎之一，减胎后保留胎儿的流产率更高。另外，借助减胎之名，人为的选择胎儿性别，而这种选择可能带有性别歧视、经济利益，这不仅违背了生命的平等权，而且也涉及到道德伦理的问题。

5其他endprint

在对多胎妊娠的产妇进行妊娠产前筛查和产前诊断时，常常面临很多特殊的问题。特别是单绒毛膜囊多胎，若在进行减胎时，选择向心腔内注入氯化钾，这可能会因氯化钾通过胎盘血管通路而引起其他同胞胎儿的死亡。中孕时，在系统评估每个胎儿身体结构有无异常时，宫高腹围等检查也受到一定限制，可能没有实际的临床意义。另外，血清生化指标水平受到多胎儿的影响，异常值因正常胎儿所均衡，干扰正常判断。在有创产前检查时，技术操作存在安全性以及取样上的有效性、准确性。多胎妊娠时羊水穿刺或绒毛取样技术上有难度。

多胎妊娠的特点决定其延长至34周以上可降低围生儿死亡率，同样多胎分娩方式的选择也影响着胎儿结局。王德智等[33]认为分娩方式的选择应该结合孕妇年龄、胎次、孕龄、胎儿数、胎先露、不孕史及产科合并症等因素综合加以考虑，原则上适当放宽剖宫产指征。有报道称双胎妊娠的胎儿在39周后基本停止发育，故40周可认为过期妊娠，这延伸出多胎妊娠分娩的时机问题，值得大家思考。

6总结

多胎妊娠被认为是相反的妊娠结局[34]。从助孕的角度来看，多是因“获得妊娠”这一期望值超越获得妊娠后的潜在隐患。目前在辅助生殖技术等因素的影响下，多胎妊娠率仍然是较高的。双胎及以上不仅增加了母婴风险，同时也增加了一系列的费用及引申的伦理学问题。降低多胎妊娠的发生率，重在预防。选择性单胚胎移植是降低多胎妊娠的根本方法，但强制性行选择性单胚胎移植存在社会接受性、伦理与道德的困惑，引起人们的焦虑与不安[35]。对于已发生的多胎妊娠，权衡利弊，充分评估，完善术前准备，尽早行减胎术才是降低并发症，改善妊娠结局的首选，但远期结局目前尚没有充分的证据进行评估。

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