头皮血管肉瘤16例临床病理及治疗预后分析

林鹤 李静 王国庆 孙金芳 熊猛

210009南京，东南大学附属中大医院整形烧伤科（林鹤、熊猛），病理科（王国庆）；中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所整形美容外科（李静）；东南大学公共卫生学院（孙金芳）

·研究报道·

头皮血管肉瘤16例临床病理及治疗预后分析

林鹤 李静 王国庆 孙金芳 熊猛

210009南京，东南大学附属中大医院整形烧伤科（林鹤、熊猛），病理科（王国庆）；中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所整形美容外科（李静）；东南大学公共卫生学院（孙金芳）

目的 探讨头皮血管肉瘤临床病理学特征，并分析肿瘤分期、治疗与预后的相关性。方法 分析2002年9月至2013年6月东南大学附属中大医院整形烧伤科收治的16例原发于头皮且无转移的血管肉瘤患者的临床及随访资料。按照AJCC2010年第7版软组织肉瘤分期标准分期，Kaplan-Meier法计算生存率，Log-Rank法绘制生存曲线，Cox模型进行多因素回归分析。分析患者生存率以及预后的影响因素。结果 16例患者中，GTNM分期Ⅰ期4例，Ⅱ期4例，Ⅲ期8例。临床早期常在头面部出现淤斑样皮损，后期发生浸润性暗红斑，伴结节及溃疡，易破溃出血。组织病理检查示真皮广泛血管增生及浸润，组织形态变异较大，常见细胞异形。出现复发的中位时间为15个月，7例局部复发，8例远处转移，转移的中位时间为20.5个月，转移至肺4例，淋巴结2例，肝1例，骨1例。生存时间I期4例为（33.0±4.4）个月（中位数32个月），Ⅱ期4例为（24.0±7.9）个月（中位数15个月），Ⅲ期8例为（23.9±3.9）个月（中位数24个月）。单纯手术治疗5例生存时间为（23.4±5.2）个月（中位数21个月），手术+放射治疗6例为（24.4±5.7）个月（中位数24个月），手术+放射治疗+免疫治疗4例为（35.8±9.7）个月（中位数26个月）。结论 头皮血管肉瘤的治疗以手术基础上辅以放射+免疫治疗为首选。影响原发性头皮血管肉瘤预后的主要因素为肿瘤大小和治疗方式。

血管肉瘤；头皮皮肤病；综合疗法；外科手术；放射疗法；免疫调节；预后

血管肉瘤是比较少见的侵袭性恶性肿瘤，在成年人的软组织肉瘤中约占2%［1］。来源于间叶血管组织的软组织肉瘤［2］可发生于任何部位，以头面部居多，其次为乳房及四肢［3］。我们回顾性分析2002年9月至2010年6月东南大学附属中大医院整形烧伤科收治的16例原发于头部血管肉瘤患者的临床及随访资料，试图寻找更有效的治疗方案。

一、病例资料

16例均为原发于头皮的血管肉瘤患者，严格排除病变累及面部的患者（防止因面部病损复发极易侵犯颅内导致死亡率升高的影响）。术前电子计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、B超、发射型计算机断层扫描（ECT）等检查证实无远处转移。年龄59～89岁，平均77岁；男12例，女4例；病程2个月至4年。所有患者均以手术为基本治疗，术后结合全身情况、经济能力、生存要求等终止治疗或进一步行放射治疗或放射治疗+免疫治疗。其中，采用单纯手术者5例，手术+放射治疗7例，手术+放射治疗+免疫治疗4例。所有患者入院前无其他针对性治疗。16例患者均行组织病理及免疫组化检查。

二、治疗方法

1.手术方法：于距肉眼肿瘤边缘外3 cm正常皮肤处切除肿瘤，根据术中快速冰冻切片的情况来决定切除的范围及深度，直至无肿瘤细胞残留。视缺损程度，综合考量患者的肿瘤大小、侵蚀程度、全身情况等，采用个体化的修复术式：继发创面较小则直接缝合或局部旋转皮瓣；创面大，而颅骨膜完好，则植皮；肿瘤侵犯颅骨，用钛网修补缺损的颅骨后选用游离皮瓣或游离肌瓣+植皮覆盖。

2.放射治疗：在术后1个月左右进行，至多不超过6周。11例参与放射治疗的患者均在术后6周内开始，选用深层X线或低能量电子束，总量6 000～7 000 cGy/6～8周。剂量的分割依据病变的大小、深度、发射野大小、总的治疗时间以及术区愈合程度而定。初期分割剂量在25～54 cGy，后增至 60 ～ 70 cGy［4］。

3.免疫治疗：4例在放射治疗开始阶段即进行白细胞介素2（IL-2）联合干扰素γ（IFN-γ）小剂量皮下注射［5］：IL-2 皮下注射5万U/d，每周4次，14次为1个疗程，两个疗程之间间隔2周；IFN-γ 300万U/d皮下注射，每周2次。共治疗24周。期间定期检测血象及肝功能。

三、随访

病例每3～6个月随访复查1次，持续5年。B超、常规体检、X线胸片每6～12个月检查1次。

四、结果

1.一般情况：16例患者血管肉瘤的分期［6］：Ⅰ期 4 例，Ⅱ期 4 例，Ⅲ期 8 例。肿瘤位于顶部3例，枕部5例，顶枕部5例，颞部3例。皮损表现多样，1例患者呈现外伤样的青肿或红斑、边界不清的暗褐色斑片或斑块（图1A），临床分期为Ⅲ期；4例患者为大小不等的结节，质地坚硬或柔软（图1B），其中Ⅰ期1例，Ⅱ期1例，Ⅲ期2例；6例表现为伴异味的血性或污秽分泌物的溃疡（图1C），Ⅰ期1例，Ⅱ期2例，Ⅲ期3例。各类型均可破溃伴分泌物（图1D）。5例为多种表现，Ⅰ期2例，Ⅱ期1例，Ⅲ期2例。病损面积2.5 cm×2.5 cm～15 cm×17 cm。

2.组织学表现：16例组织学特征随分化程度的高低有多种不同的表现，血管腔隙不规则，或者不明显，甚至无法辨认；血管内衬多层多形性瘤性内皮细胞，圆形、卵圆形或梭形，细胞体积从较小到巨大，有时可见多核瘤细胞；或瘤细胞异形性明显，核深染，核仁清楚，瘤细胞呈弥漫性、实片状或巢状排列。瘤组织间纤维组织增生并胶原化，可见散在或大量聚集的淋巴细胞浸润；溃疡性肿瘤或伴有出血破溃的瘤体，常见凋亡的瘤细胞并伴有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞浸润（图2）。

3.免疫组化结果：13例CD31阳性，10例CD34阳性，12例FⅧ阳性；13例Ki-67阳性，其中2例Ki-67＜10%，6例Ki-67阳性 ＞30%，5例Ki-67阳性10%～30%；16例Fli-1阳性；1例细胞角蛋白（CK）弱阳性。

图1 不同头皮血管肉瘤患者临床表现 1A：呈弥漫性边界不清的红斑状；1B：呈界限清晰质韧的结节状；1C：表现为溃疡伴血性分泌物；1D：结节型肿瘤破溃形成溃疡

4.治疗及预后：16例患者中，15例手术均一期愈合：其中2例瘤体面积小，侵袭较浅，扩大切除后予以局部旋转头皮瓣后缝合；4例肿瘤侵及颅骨膜，彻底切除后旋转邻近头皮瓣覆盖创面，继发创面植皮覆盖；2例侵及骨膜患者使用颞肌筋膜瓣覆盖颅骨后植皮修复；3例瘤体位于顶枕部且面积较大并侵蚀颅骨的患者，在切除部分颅骨后，钛网修复颅骨缺损，使用游离股前外侧皮瓣移植，吻合旋股外侧动脉和颞浅动脉；5例于颅骨膜上游离皮片移植。1例89岁老年男性，肿瘤呈侵蚀颅骨骨膜的溃疡型，左侧颞肌筋膜瓣覆盖颅骨后植皮，术后皮片及筋膜瓣感染坏死，控制感染后Ⅱ期旋转头皮瓣覆盖创面，继发创面植皮，手术成功。

图2 头皮血管肉瘤组织学表现（HE×200） 真皮内瘤细胞异形性明显，偶见核分裂相，部分瘤细胞胞质内可见大小不一的空泡，内含红细胞，呈腺样结构或不规则分布于间质中，间质细胞浸润，真皮内血管增生，部分扩张充血

5.随访：随访6个月至8年，其中1例Ⅲ期手术+放射治疗患者术后第11个月失访，由于研究整体样本量小，该失访者按删失值处理，纳入生存分析。局部复发7例：其中Ⅰ期3例，复发时间3～17个月，中位时间为12个月；Ⅱ期1例，复发时间23个月；Ⅲ期3例，复发时间8～35个月，中位时间17个月。复发的7例中，5例（Ⅰ期3例、Ⅱ期1例、Ⅲ期1例）手术治疗，复发时间3～23个月，中位时间12个月；1例（Ⅲ期）为手术+放射治疗，17个月时复发；1例（Ⅲ期）为手术+放射治疗+免疫治疗，在35个月时复发。

远处转移8例，转移至淋巴结2例，骨1例，肺4例，肝1例。出现转移的时间为8～48个月，中位时间20.5个月：其中Ⅰ期2例，转移时间10、48个月，分别转移至肺和淋巴结；Ⅱ期3例，转移时间17～26个月，中位时间19个月，全部转移至肺；Ⅲ期3例，转移时间8～39个月，中位时间26个月。8例中，4例（Ⅰ期2例转移至淋巴结和肺，Ⅱ期1例转移至肺，Ⅲ期1例转移至淋巴结）手术治疗，转移时间8～48个月，中位时间13.5个月；2例（Ⅱ期1例转移至肺，Ⅲ期1例转移至骨）手术+放射治疗，在19、26个月转移，中位时间22.5个月；2例（Ⅱ期1例转移至肺，Ⅲ期1例转移至淋巴结）手术+放射治疗+免疫治疗，在22、39个月转移，中位时间30.5个月。

6.生存期：从治疗开始计算，整体生存时间为8～59个月，中位时间24个月。Ⅰ期4例，生存时间（33.0±4.4）个月（中位数32个月）；Ⅱ期4例，生存时间（24.0±7.9）个月（中位数15个月）；Ⅲ期8例，生存时间（23.9±3.9）个月（中位数24个月）。单纯手术治疗5例，生存时间（23.4±5.2）个月（中位数21个月）；手术+放射治疗7例，生存时间（24.4±5.7）个月（中位数24个月）；手术+放射治疗+免疫治疗4例，生存时间（35.8±9.7）个月（中位数26个月）。

五、讨论

血管肉瘤是一种转移率及复发率均很高的恶性软组织肿瘤［7］，临床表现虽可分为结节型、弥漫型和溃疡型，但缺乏特异性。组织学特征随分化程度的高低有多种不同的表现。组织学分类并不能准确的判断出肿瘤的性质和分化程度：同一标本不同的切片组织表现不同；同一切片的不同区域组织病理表现差异也较大［8］。免疫组化对血管内皮细胞的特异性染色有助于明确诊断。FⅧ因子、CD34、CD31是目前常用的血管源肿瘤的标志，在本研究中呈不同程度表达。研究中出现3例切片3种标志标记全为阴性，分析其原因：这3种标志在有管腔或裂隙形成（高、中分化）的内皮细胞中均强表达；而在标本的低分化区域，由于瘤细胞呈上皮样细胞形态，缺乏内皮细胞的特征，故而实体瘤区域表达弱甚至阴性。为此，我们又进行Fli-1标记。Fli-1在血管肉瘤阳性率高达90%；近年来该抗体已被推荐为血管内皮源性肿瘤的鉴别诊断，尤其是上皮样血管内皮肿瘤和上皮肿瘤的鉴别［9］。我们的16例标本Fli-1均呈阳性，说明肿瘤来源于脉管系统，即血管内皮源性肿瘤。同时，为进一步明确性质，排除上皮源性肿瘤，我们又进行CK免疫组化进行鉴别诊断，结果仅1例呈弱阳性，考虑为上皮细胞的异常增生，不影响血管肉瘤的诊断。

手术是血管肉瘤治疗的首选，但单纯手术复发率和转移率较高，多数患者在24个月内复发，局部复发达75%，约31%的患者远处转移［10］，我们的研究中单纯手术的5例患者在24个月内全部复发。

Morrison 等［11］报道，使用剂量 5 000 ～ 6 600 cGy 放射治疗14例头颈部血管肉瘤，5年生存率13%，转移率63%。IL-2联合IFN-γ小剂量皮下注射，能够促进免疫细胞增殖，缓解化疗症状，提高树突细胞和细胞毒性T淋巴细胞活性，显著延缓血管肉瘤的转移并延长生存时间［12-13］。我们在研究中使用IL-2联合IFN-γ小剂量皮下注射术后放射治疗的4例患者，其复发（35个月）和转移时间（30.5个月）相对5例单纯手术（12个月，13.5个月）及7例手术+放射治疗（17个月，22.5个月）患者出现晚。

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Clinicopathological features,treatment and prognosis of scalp angiosarcoma:16 case reports

Lin He,Li Jing,Wang Guoqing,Sun Jinfang,Xiong Meng

Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Zhongda Hospital,Southeast University,Nanjing 210009,China（Lin H,Xiong M）;Department of Pathology,Zhongda Hospital,Southeast University,Nanjing 210009,China （Wang GQ）;Department of Plastic Surgery,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Li J）;School of Public Health,Southeast University,Nanjing 210009,China（Sun JF）

Objective To investigate clinicopathological features of scalp angiosarcoma,and to analyze the relationship of tumor stage and treatment with prognosis.Methods Clinical and follow-up data were collected from 16 patients with non-metastatic primary scalp angiosarcoma treated in the Department of Plastic and Reconstructive Surgery of Zhongda Hospital,Southeast University from September 2002 to June 2013.According to the seventh edition American Joint Committee on Cancer（AJCC）TNM staging system for soft tissue sarcomas （2010）,staging of scalp angiosarcoma was performed for the 16 patients.Statistical analysis was carried out by the Kaplan-Meier method for survival rates and by the Log-rank test for survival curve.The Cox regression model was used for multivariate regression analysis.Results Of the 16 patients,4 had stageⅠangiosarcoma,4 stageⅡangiosarcoma,and 8 stageⅢangiosarcoma.The tumor usually began as ecchymosis-like lesions on the head or face in early stage,and progressed into dark red infiltrative plaques,nodules and ulcers which easily ruptured and bled in later stage.Histopathological examination showed generalized vascular proliferation and infiltration with high histological morphological diversity.Cytologic atypia was commonly seen.The median time to recurrence was 15 months,and local recurrence occurred in 7 patients.The median time to metastasis was 20.5 months,and distant metastasis was observed in 8 cases,including 4 cases of pulmonary metastasis,2 lymph node metastasis,1 liver metastasis and 1 bone metastasis.The survival time was 33.0±4.4 months（median,32 months）in 4 patients with stageⅠangiosarcoma,24.0±7.9 months（median,15 months）in 4 patients with stageⅡangiosarcoma,and 23.9±3.9 months（median,24 months）in 8 patients with stageⅢ angiosarcoma.Additionally,the survival time was 23.4 ± 5.2months（median,21 months）,24.4 ± 5.7 months（median,24 months）and 35.8 ± 9.7 months（median,26 months）in 5 patients receiving surgical treatment alone,7 patients receiving surgical treatment and radiotherapy,and 4 patients receiving surgical treatment,radiotherapy and immunotherapy,respectively.Conclusions Surgical treatment combined with radiotherapy and immunotherapy may serve as the first-choice treatment for scalp angiosarcoma.Tumor size and treatment regimens are main factors influencing prognosis of scalp angiosarcoma.

Angiosarcoma；Scalp dermatoses;Combined modality therapy;Surgical procedures,operative;Radiotherapy;Immunomodulation;Prognosis

Xiong Meng,Email:bearbrave@sina.com

熊猛，Email：bearbrave@sina.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.03.012

2015-06-17）

（本文编辑：尚淑贤）