Weibull与Logistic模型对常用迟释口服固体制剂药物溶出曲线拟合优度的比较与应用

耿东升，陈明，吴晓薇

（中国人民解放军新疆军区药品仪器检验所，新疆乌鲁木齐830063）

Weibull与Logistic模型对常用迟释口服固体制剂药物溶出曲线拟合优度的比较与应用

耿东升，陈明，吴晓薇

（中国人民解放军新疆军区药品仪器检验所，新疆乌鲁木齐830063）

目的探讨普通迟释口服固体制剂药物溶出曲线的拟合数学模型与应用。方法选择3种11批硬胶囊和糖衣片制剂，采用光纤药物溶出度实时测定仪监测药物溶出曲线，分别运用Weibull与Logistic数学模型拟合，计算并分析其拟合优度（R2）和均方比（F）；依据Weibull模型的拟合参数及其95%的置信区间，判别受试与参照制剂药物溶出曲线的相似程度。结果试验制剂的药物溶出曲线呈现S型和弧型；综合评价，采用Weibull模型拟合更优；依据Weibull模型的拟合参数及其95%的置信区间判别药物溶出曲线的相似度，糖衣片较硬胶囊变异明显，糖衣片M制剂较N制剂变异明显。结论建议采用Weibull模型拟合普通迟释口服固体制剂药物溶出曲线，其拟合参数可以初步判断制剂工艺的相似度和稳定性。

Weibull模型；Logistic模型；普通迟释口服固体制剂；药物溶出曲线；拟合优度

药品在机体内的溶出行为，可以直接反映药品生产工艺好坏，在一定程度上提示药品在体内的吸收和利用情况，是体外鉴别药品质量优劣的常用手段。如何评价测定得到的药物溶出度数据尚无统一方法，目前有非模型依赖的药物溶出度评价方法。相似因子法计算简单，可直接判定参比与受试制剂药物溶出数据的f2因子是否达到临界值；缺点是只关注了药物溶出的某几个点的数据，没有体现和把握药物溶出规律，而且选择点的适合度很难控制，以及参比与受试制剂不同选择点的标准差要求比较严格，否则将影响评价结果。模型依赖的药物溶出度评价方法，优点是不仅可以反映药物溶出规律，直接比较药物溶出曲线的相似程度，还可以预测药物溶出行为；缺点是数学模型太多，选择困难［1-3］。本研究中针对糖衣片、肠溶胶囊等常见的普通迟释制剂，采用Weibull和Logistic数学模型拟合药物溶出曲线，比较药物溶出曲线的适配模型及其在药物溶出曲线相似程度评价中的应用。现报道如下。

1　仪器与试药

1.1仪器

FODT-601型光纤药物溶出度实时测定仪（富科思生物技术有限公司）；ZKT-18型真空脱气仪（天大天发科技有限公司）；CPA224S型电子天平（d=0.1 mg），ME 225S型电子天平（d=0.01 mg），均购自Sartorius公司；PHS-SB型精密酸度计（上海虹益仪器仪表有限公司）；UV-2450型紫外分光光度仪（日本岛津公司）；AKHL-Ⅲ-16型艾柯超纯水仪（成都康宁实验专用纯水设备厂）。

1.2试药

红霉素对照品（批号为100211-201402）、盐酸小檗碱对照品（批号为100682-201302）、乙酰螺旋霉素对照品（批号为100281-201303），均由中国食品药品检定研究院提供；受试药品及其参照（非原研药）制剂均为市售品，见表1；试验用水为超纯水，盐酸、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠均为分析纯。

表1　受试药品和参比或参照制剂

2　方法与结果

2.1实时测定药物溶出度

2.1.1溶液的制备

溶出介质：按2010年版《中国药典（二部）》各试验药品项下规定［4］，分别配制3种药物的溶出介质。

对照品溶液：分别称取红霉素对照品235.24 mg、盐酸小檗碱对照品160.34 mg和乙酰螺旋霉素对照品111.34 mg，精密称定，置200 mL容量瓶中，分别加相应药品溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，即得质量浓度分别为红霉素1.176 2 g/L、盐酸小檗碱0.801 7 g/L和乙酰螺旋霉素0.556 7 g/L的对照品贮备液。分别精密量取上述贮备液红霉素11 mL、盐酸小檗碱13 mL和乙酰螺旋霉素20 mL，置100 mL容量瓶中，用相应药品的溶出介质分别定容得含红霉素129.382 μg/mL、盐酸小檗碱104.221 μg/mL和乙酰螺旋霉素111.34 μg/mL的对照品溶液，相当于药物溶出约为100%的质量浓度，作为对照品溶液。

2.1.2测定方法的建立与验证

仪器及其检测波长和传感探头的选择：检测采用FODT仪；取相应药品的对照品溶液，预先在UV-2450型紫外可见分光光度计上扫描，确定相应药品适宜的检测波长和适宜光程的传感探头。

线性关系考察：分别精密移取对照品贮备液红霉素和盐酸小檗碱3，5，7，9，11，13，15 mL，乙酰螺旋霉素4，8，12，16，20，24 mL，至100 mL容量瓶，分别用相应药品的溶出介质稀释至刻度，摇匀，其质量浓度分别为红霉素35.29，58.81，82.33，105.86，129.38，152.91，176.43 μg/mL，盐酸小檗碱24.05，40.08，56.12，72.15，88.19，104.22，120.25 μg/mL，乙酰螺旋霉素22.27，44.54，66.80，89.07，111.34，133.61 μg/mL，分别加入1～6号10 mL测定标准曲线用烧杯中，固定测定波长和参比波长，规定适宜的时间间隔，将光纤探头浸入线性考察用对照品溶液中，扫描系列对照品溶液，得到药物质量浓度（折算成相对药物溶出百分率）-吸光度吸收光谱，以药物溶出百分率（C）与吸光度（A）进行线性回归。结果见表2。

精密度试验：分别取红霉素、盐酸小檗碱和乙酰螺旋霉素对照品溶液，用FODT-601仪连续测定6次，测定仪器精密度，计算RSD（n=6）。结果见表2，表明仪器精密度良好。

稳定性试验：分别取红霉素、盐酸小檗碱和乙酰螺旋霉素对照品溶液，在1，4，7，9，12 h时测定对照品溶液的质量浓度。结果见表2，表明对照品溶液在12 h内稳定。

表2　FODT-601仪测定药物溶出度方法学验证结果

2.1.3药物溶出度测定［5-7］

按照药典［4］中3种药物溶出度测定方法的溶出介质、桨篮装置和转速，采取标准曲线方法，分别用FODT-601仪实时在线测定各种药物随时间变化的药物累积溶出百分率。仪器自动显示和存储实时药物溶出数据和曲线。

2.2Weibull与Logistic模型法药物溶出曲线的拟合优度比较

2.2.1统计学处理

采用SPSS 15.0统计软件对取样时间（t）-药物累积溶出百分率（%），进行Weibull和Logistic分布模型拟合，分别计算和提取其拟合优度、均方比F值、拟合参数及其95%的置信区间值，并绘制拟合曲线［8-11］。

2.2.2药物溶出曲线拟合优度比较

Weibull模型为m=1-exp［-α·（t-Ti）b］，Logistic模型为f（x）=1/1+exp［-（β0+β1x）］。比较3种11批参照和受试制剂在不同时间药物累积溶出百分率数据的拟合优度，结果表明，对于普通迟释口服固体制剂，MT，Nr及NT制剂，其药物溶出有迟滞现象，溶出曲线呈S形，采用Weibull或Logistic模型拟合，其拟合优度（R2）和均方比（F）无明显差异；Mr，Jr及JT制剂，药物溶出无迟滞现象，溶出曲线呈弧形，采用经典Weibull模型拟合的R2值和F值均较Logistic模型拟合优度值大。结果见表3和图1至图4。

2.2.3拟合模型参数与制剂工艺评价

表3　Weibull与Logistic模型法药物溶出曲线的拟合优度比较

图1　MT1-2的Weibull模型拟合m=1-exp［-1.17 e-07·（t-0）5.9285］

图2　MT1-2的Logistic模型拟合f（x）=1.206 9/1+exp［-（-7.994 3+0.573 8 x）］

根据上述Weibull与Logistic模型对药物溶出曲线的拟合优度结果，确定采用Weibull模型拟合各制剂药物溶出曲线并分析其拟合参数的变化。依据药物溶出曲线Weibull模型拟合参数法，具体方法为：检查受试制剂的参数是否落入参照制剂相应参数值的95%置信区间，未落入者表明受试制剂的参数与参照制剂的相应参数差异明显，反之则差异不明显。以比较受试制剂与其参照制剂的相似程度。

图3　Mr的Weibull模型拟合m=1-exp［-0.034 9·（t-0）1.5556］

图4　Mr的Logistic模型拟合f（x）=1/1+exp［-（-2.652 3+0.355 2 x）］

结果见表4。肠溶硬胶囊J受试制剂的Weibull模型拟合参数α，Ti和b与J参照制剂无明显差异，其受试与参照制剂的药物溶出曲线相似度较好；糖衣片M受试制剂的b值与M参照制剂的b值存在明显差异，显示M受试与参照制剂的药物溶出曲线存在一定的差异；同时，MT1-2，MT1-3的α值与MT1-1的α值差异明显，MT1-3的b值与MT1-1，MT1-2的b值存在明显差异，显示同一生产厂家的3批不同M受试制剂之间的药物溶出曲线存在的差异程度较大；3批糖衣片N受试制剂的α值与其参照制剂的α值差异明显，显示同一生产厂家的3批不同N受试制剂间的药物溶出曲线也存在一定的差异；硬胶囊与糖衣片相比，糖衣片不同厂批之间的参数值变化较大，表明药物溶出曲线差异较大。

表4　受试与参照制剂Weibull模型拟合参数的比较

3　讨论

目前，能原位、实时、自动化检测的溶出度检查仪器仅有美国Hanson公司的Fiber Optic Dissolution System、西德Pharma-Test公司的IDS-1000 In-Situ Dissolution Test System。另外，定天明等［12］研制出的光纤药物溶出度实时检测仪（即FODT仪）属于国内自行研发、技术性能与国际同类产品相同的溶出度测定仪器。FODT仪改变了传统的溶出度测定方法，将药物溶出度仪和光谱分析仪结为一体，探头侵入溶出杯中，光源发出的光通过光纤照射到探头，然后经探头反射，将液体的光谱信号通过光纤输入检测系统并由计算机对数据进行处理，实现药物溶出过程的原位、实时检测。FODT仪可实时观察药物在溶出介质中溶出和释放全过程，可获得药物的精确溶出曲线，克服了目前溶出度测定仪器和检测方法的不足，可确证制剂溶出的异常情况如溶出曲线转折，减少重复操作，提高检测精密度，自动化程度更高［13］。

国内外药典对溶出度的评价方法未作明确规定，各国研究者对溶出度的评价方法参差不齐。试验发现，对于非修饰制剂，药典中规定的最终一点药物累积溶出百分率评估固体制剂溶出度的达标要求，可能发现不了制剂处方存在的问题，因为这些制剂溶出行为的差异恰恰出现在药物累积溶出达10%～50%的时段，之后的药物溶出行为基本一致。因此，采用Weibull模型描述整个药物溶出过程，并用拟合参数的差异程度评估受试与参比制剂的一致性，可以克服点值评估的缺陷和粗判。

试验发现，对于常见普通迟释制剂如糖衣片和硬胶囊，其药物溶出曲线形状无论是S型或是弧型，采用Weibull模型拟合都是不错的选择。因为Weibull模型拟合S型药物溶出曲线与Logistic模型拟合无明显差异，而Weibull模型拟合弧型药物溶出曲线优于Logistic拟合模型。若需评价糖衣片和硬胶囊药物溶出曲线的相似度，建议采用Weibull拟合模型。

迟释制剂J的药物溶出曲线呈弧型，未显现迟滞效应。因为J制剂实际上属于抗酸的肠溶胶囊，但是试验时被采用的溶出介质直接是模拟人体肠道环境的pH= 6.8磷酸盐缓冲液（省略酸性环境溶出步骤），所以其药物溶出曲线呈弧型。糖衣片的药物溶出均显示延迟释放特性，其溶出曲线均呈S型；而糖衣片Mr的药物溶出曲线与其他3批受试制剂不同，呈弧型，未出现迟滞效应，说明Mr糖衣片的制备工艺与其他3批受试制剂不同。

本试验结果提示，可以试用Weibull模型拟合硬胶囊和糖衣片的药物溶出曲线，并且通过拟合模型参数法来判别二者溶出曲线的相似度。总之，通过进一步大批量迟释制剂的药物溶出度试验，可以获得更完善的Weibull模型对迟释制剂药物溶出曲线的评价方法，进而用于口服固体仿制药的质量控制及其制剂生产工艺的稳定性研究。

因为购买不到参比制剂，本试验中采用并且称谓的是参照制剂。据报道［14］，我国《药品参比制剂目录》的相关工作正在推进中，相信不久将看到期盼已久的自己的“桔皮书”。同时，按照最新仿制药评审规定，仿制药品上市前都要与已经上市的产品进行生物等效性（bioequivalency，BE）试验比较，当仿制药品与被仿制药品达到80%～125%的等效标准时，可以认为仿制产品具有与被仿制品同样的安全有效。其中，生物药剂学分类系统（Biopharmaceutical Classification System，BCS）Ⅰ类的药品，可以豁免BE试验，只需进行受试制剂与参比制剂药物溶出曲线相似性评价，而且药物溶出曲线评价是BE评价的前提［14-16］。通过药物溶出曲线的比较和评价，可解决药物批内溶出不均一、批间溶出不均一以及受试药与原研药不一致的问题。因此，我国是否能尽快建立溶出曲线评价体系，并由国家主持建立我国的标准溶出曲线库，是关系到我国的工业药剂学突飞猛进的发展与提高，以及我国的仿制药能否更好地随着原料打入国际市场的关键。

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Fitting Comparison and Application between Weibull and Logistic Model for Drug Dissolution Curves of Oral Solid Preparations with Common Delayed-Release

Geng Dongsheng，Chen Ming，Wu Xiaowei
（Institute for Drug and Instrument Control of Xinjiang Military Area Command，Wulumuqi，Xinjiang，China830063）

ObjectiveTo investigate and apply the mathematical matching models of drug dissolution curves of oral solid preparations with common delayed-release.Methods3 kinds and 11 production lots of hard capsules and sugar-coated tablets were selected.The drug dissolution curves of those preparations were monitored with the instrument of fiber-optic in situ dissolution test.Those curves were fitted with the classical Weibull and Logistic models.The fitting“R2”and“F”value were calculated and analyzed.Based on the parameters fitted by Weibull model and 95%confidence interval of parameters，the similarity of drug dissolution curves between the test and referent preparations was discriminated.ResultsThe drug dissolution curves had been shaped in the type of“S”and arc.Overall，the fitted experimental curves with Weibull model was better than those with Logistic model.Of the similar judgment based on the parameters fitted by Weibull model and 95%confidence interval of the parameters，the curve differences of sugar-coated tablets were more significant than of hard capsules，the M preparations of sugar-coated tablets were more significant than N preparations. ConclusionIt is suggested that the drug dissolution curves of oral solid preparations with common delayed-release can fitted with Weibull model，the similarity and stability of production technique can be preliminarily judged with fitted model parameters.

Weibull model；Logistic model；oral solid preparations with common delayed-release；drug dissolution curve；goodness of fit

TQ460.7；R944.9

A

1006-4931（2016）17-0017-05

新疆维吾尔自治区自然科学基金项目，项目编号：2013211A119。

耿东升（1959-），河北邢台人，硕士研究生，主任药师，研究方向为抗炎免疫药理与药品质量监督，（电话）0991-4975278（电子信箱）dongsheng811@ sina.com。

（2016-05-25；

2016-06-11）