TOMOX方案联合三维适形放射治疗中晚期食管癌的近期疗效及不良反应观察

赵一虹　许卫东*　张富利

TOMOX方案联合三维适形放射治疗中晚期食管癌的近期疗效及不良反应观察

赵一虹①许卫东①*张富利①

目的：研究雷替曲塞联合奥沙利铂（TOMOX）方案联合三维适形放射治疗对中晚期食管癌的疗效及不良反应。方法：选取51例确诊为食管癌的住院患者，通过随机数表法将其分为观察组（27例）与对照组（24例）。对照组给予三维适形放射治疗；观察组在对照组治疗方法的基础上增加TOMOX方案。对比两组患者的治疗效果、控制期、生存期和不良反应。结果：治疗后观察组完全缓解（CR）率和部分缓解率（PR）均明显高于对照组，两组比较有显著差异（x2=11.411，x2=4.668；P＜0.05）；观察组的总有效率为96.30%，显著高于对照组的58.33%，两组比较有显著差异（x2=40.767，P＜0.05）；观察组的2年控制率和2年生存率均明显高于对照组，两组比较有显著差异（x2=5.704，x2=12.602；P＜0.05）；观察组的急性放射性肺炎发生率和胃肠道反应率均低于对照组，两组比较有差异（x2=9.191，x2=4.700；P＜0.05）；观察组的末梢神经炎发生率和白细胞减少率低于对照组，两组比较无差异（x2=1.454，x2=2.921；P＞0.05）；观察组的急性食管炎发生率高于对照组，两组比较有差异（x2=8.991，P＜0.05）。结论：TOMOX方案联合三维适形放射治疗能有效提高短期疗效和长期生存率，降低不良反应。

三维适形放射治疗；雷替曲塞联合奥沙利铂；放射治疗；食管癌

［First-author’s address］ Department of radiotherapy， The military general hospital of Beijing People’s liberation army， Beijing 100700， China.

目前，放射治疗为食管癌主要治疗方案，我国纯放射治疗的5年生存率约为10%。提高患者的远期生存率是当今众多研究的共同目的，而化疗联合放射治疗是常见的治疗方案［1-3］。本研究探讨三维适形放射治疗（three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）联合雷替曲塞和奥沙利铂（TOMOX）方案化疗的疗效及不良反应，为临床治疗提供参考。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2013年1月至2015年12月在陆军总医院确诊的51例食管癌住院患者，其中男性35例，女性16例；年龄41～73岁，平均年龄为（57.20±11.45）岁。食管病变长度为3.4～10.5 cm，平均长度为（5.62±3.61）cm。病变类型：缩窄性4例，溃疡性3例，蕈伞型5例，髓质型39例。依据2009年第7版UICC分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期31例，Ⅳ期8例。采用随机数表法将其分为观察组（27例）与对照组（24例）。对照组给予三维适形放射治疗；观察组在对照组治疗的基础上增加TOMOX方案。两组患者在平均年龄、性别比例及病变长度相比无差异，具有可比性。

1.2纳入与排除标准

（1）纳入标准：①依据2011年卫生部食管癌标准化诊治指南［4］确诊为食管癌；②血常规、肝肾功能及电解质检查正常；③无心率失常或心功能不全；④影像学检查未显示远处转移或扩散。

（2）排除标准：①伴随甲状腺肿瘤；②全身性系统免疫疾病；③肝脏、肾脏功能不全。

1.3仪器设备与药物

使用瓦里安直线加速器（美国），飞利浦螺旋CT（荷兰），雷替曲塞（南京正大天晴制药有限公司，H20090325），奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，H20000337）。

1.4治疗方法

对照组给予三维适形放射治疗，观察组在对照组的基础上增加TOMOX方案。

（1）三维适形放射治疗。使用瓦里安直线加速器6 MVX射线3D-CRT，定位螺旋CT，制定放射治疗计划，勾选肿瘤体积、临床靶体积及计划靶体积，经剂量体积直方图及等剂量线图计算后选择适合的3D-CRT放射治疗计划。以剂量参考为标准，1次/ d，2 Gy/次，5次/周，治疗时间为6周。

（2）化疗。采用TOMOX方案，静脉滴注雷替曲塞3 mg/m2，15 min/d，随后静脉滴注奥沙利铂130 mg/m2，2 h/d，以28 d为1周期。治疗期间给予保护肝肾等支持治疗，在化疗的第1周、第5周各化疗1次，在放射治疗结束后5周继续给予原治疗计划，重复治疗2个周期。

1.5观察指标

治疗1个周期后复查，行食管道钡餐检查，并进行颈部及胸腹部的CT扫描，依据RECIST 1.1版标准将疗效分为进展（progressive disease，PD）、稳定（stable disease，SD）、部分缓解（partial response，PR）及完全缓解（complete response，CR）。PR和CR为有效。治疗起至复发或进展时间为控制期，治疗起至患者死亡日期或随访截止日期为生存期，当治疗结束后，依据肿瘤放射治疗协作组织（radiation therapy oncology group，RTOG）急性放射损伤分级标准3.0及常用药物毒性标准评定不食反应［7］。对比两组的疗效、控制期、生存期以及不良反应，其中生存期采取电话或门诊随访。

1.6统计学方法

将本组研究数据录入SPSS 23.0行数据分析，计数资料行x2检验或确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组近期疗效比较

观察组的完全缓解率和部分缓解率均为48.15%，显著高于对照组的25%和33.33%，两组比较差异有统计学意义（x2=11.411，x2=4.668；P＜0.05）；观察组的总有效率为96.30%，显著高于对照组的58.33%，两组比较差异有统计学意义（x2=40.767，P＜0.05），见表1。

2.2两组2年控制率及生存率比较

观察组的2年控制率为74.07%，明显高于对照组的58.33%，两组比较差异有统计学意义（x2=5.704，P＜0.05）；观察组的2年生存期为66.67%，明显高于对照组的41.67%，两组比较差异有统计学意义（x2=12.602，P＜0.05），见表2。

表1　两组患者近期疗效比较［例（%）］

表2　两组患者2年控制率及生存率比较［例（%）］

表3　两组患者不良反应比较［例（%）］

2.3两组不良反应比较

观察组急性食管炎发生率为96.30%，高于对照组的83.33%，两组比较差异有统计学意义（x2=8.991，P＜0.05）；观察组急性放射性肺炎发生率为22.22%，低于对照组的41.67%，差异有统计学意义（x2=9.191，P＜0.05）；观察组白细胞减少率为55.56%，高于对照组的50.00%，但差异无统计学意义（x2=2.921，P＞0.05）；观察组的胃肠道反应率为70.37%，低于对照组的83.33%，差异有统计学意义（x2=4.700，P＜0.05）；观察组的末梢神经炎发生率为7.41%，低于对照组的12.5%，但差异无统计学意义（x2=1.454，P＞0.05），见表3。

3　讨论

单纯性放射治疗对食管癌的治疗效果一直差强人意，其主要原因为局部控制率低下，转移率也比较高。近年来的研究表明，放射治疗联合化疗能有效提高患者的生存率，故临床常首选联合治疗方案［8］。国内化疗方案主要选择氟尿嘧啶类或铂类药物，而疗效却一般［9］。近年来对紫杉醇的研究项目较多，并取得一定疗效，但第1年、第3年生存率并未显著提升［10］。经相关研究调查显示，顺铂联合氟尿嘧啶方案仍然是目前主流治疗方案，剂量上常规分割60 Gy更适合国人，而3D-CRT为首选方案［11］。

本研究结果显示，观察组的完全缓解率和部分缓解率均明显高于对照组，其总有效率也显著高于对照组。观察组有效率接近100%，与对照组的58.33%形成巨大反差，表明其短期疗效值得肯定。观察组的2年控制率和2年生存率均明显高于对照组，同样表明了TOMOX方案联合放射治疗能有效提高患者的生存率。观察组的急性放射性肺炎发生率、胃肠道反应率均低于对照组。观察组的末梢神经炎率和白细胞减少率均低于对照组，但差异无统计学意义。观察组的急性食管炎发生率高于对照组，差异有统计学意义，理论上观察组的急性食管炎发生率不应高于对照组，可能与试验例数过少有关，还需相关研究进一步确定。

铂类与氟尿嘧啶药物的作用除了自身抗癌外，还能增强3D-CRT的疗效，起到增敏作用，晚期作用尤其显著［11］。与顺铂类相比，能降低对消化道的不良反应，无需大量水化。雷替曲塞是胸腺合成酶抑制剂，属于喹唑啉叶酸盐类似物。雷替曲塞被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚合谷氨酸合成酶代谢为系列聚谷氨酸，这些代谢物比雷替曲塞具有更强抑制胸腺合成酶作用，从而抑制细胞DNA的合成，且能潴留在细胞内，长时间发挥抑制作用，其作用与氟尿嘧啶相近，且增敏作用强于氟尿嘧啶，但不良反应发生率较低［12-13］。雷替曲塞目前在结直肠癌的治疗上效果取得一致认可。国外研究表明，TOMOX方案在治疗复发性或转移性直肠癌完全缓解率高达39%，不良反应可接受，无死亡病例［14］。在分割治疗上，早期试验数据采用放射治疗剂量为50 Gy，在放射治疗后继续2周期的巩固治疗，对比常规分割放射治疗64 Gy的疗效可得，50 Gy的2年生存率为50%，显著高于64 Gy的0%［15］。本研究的放射治疗剂量60 Gy2年生存率为66%，明显高于50 Gy的50%，可能与同步放射治疗剂量、放射治疗技术的进步有关。本研究并无5年生存率的数据，故不能很好体现远期生存率。

综上所述，TOMOX方案联合3D-CRT短期疗效极佳，能有效提高患者2年生存率，同时不良反应与单纯放射治疗组相比并未增加，反而有所减少。然而，目前我国对TOMOX方案联合3D-CRT的研究较少，通过同行的共同研究，可为食管癌的治疗提供指导。

［1］王小文，谢金龙，李伟，等.奥沙利铂联合多西他赛与联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸治疗原发性肝癌的疗效比较［J］.海南医学，2015（3）：329-332.

［2］王文玉，樊红琨，李晓燕，等.自噬基因Beclin-1通过食管癌相关基因4通路抑制A549肺癌细胞增殖［J］.中华实验外科杂志，2016，33（4）：1005-1007.

［3］Münch S，Aichmeier S，Hapfelmeier A，et al. Comparison of dosimetric parameters and toxicity in esophageal cancer patients undergoing 3D conformal radiotherapy or VMAT［J］.Strahlenther Onkol，2016，14：1-8.

［4］Uyterlinde W.Overcoming toxicity-challenges inchemoradiation for non-small cell lung cancer［J］. Transl Lung Cancer Res，2016，5（3）：239-243.

［5］纪沛君，张文峰，余操，等.胸腔镜联合腹腔镜治疗食管癌的临床效果观察［J］.中国医药导报，2016，13（2）：89-92.

［6］李晓宁，王澜，李润霄，等.三维适形放疗和放疗联合化疗对中晚期食管癌患者预后影响的比较［J］.中国肿瘤临床，2016（3）：111-115.

［7］Matsuda S，Takeuchi H，Kawakubo H，et al. Current Advancement in Multidisciplinary Treatment for Resectable cStage Ⅱ/Ⅲ Esophageal Squamous Cell Carcinoma in Japan［J］.Ann Thorac Cardiovasc Surg，2016［Epub ahead of print］.

［8］Pollom EL，Qian Y，Durkee BY，et al.Hypofractionated Intensity-Modulated Radio-therapy for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer［J］.Clin Lung Cancer，2016，s1525-7304（16）：30140-30141.

［9］徐朋琴，蔡晶，吴建亭.胸中下段食管癌三种放疗技术的剂量学比较［J］.临床肿瘤学杂志，2012，17（11）：1016-1019.

［10］Abdelfatah E，Kerner Z，Nanda N，et al.Epigenetic therapy in gastrointestinal cancer：the right combination［J］.Therap Adv Gastroenterol，2016，9（4）：560-579.

［11］刘玉海.多层螺旋CT评估肝癌射频消融术后肿瘤灭活的临床价值［J］.中国医学装备，2016，13（2）：77-79，80.

［12］张海燕，何文英.肿瘤外周中心静脉置管患者的健康教育模式研究进展［J］.中国医学装备，2016，13（2）：141-144.

［13］Feng H，Guo B，Kong X，et al.Evodiamine enhances the radiosensitivity of esophageal squamous cell cancer Eca-109 cells［J］.Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi，2016，32（7）：940-944.

［14］Ma K，Gu Z，Han Y，et al.Application of Postoperative Chemotherapy on Thymomas and Its Prognostic Effect［J］.Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2016，19（7）：473-482.

［15］Liu Q，Gu Z，Yang F，et al.Role of Postoperative Radiotherapy for Stage I/II/III Thymic Tumor-Results of the ChART Retrospective Database［J］. Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2016，19（7）：465-472.

［16］Hori M，Someya M，Matsumoto Y，et al.Influence of XRCC4 expression in esophageal cancer cells on the response to radiotherapy［J］.Med Mol Morphol，2016［Epub ahead of print］.

The study on short-time therapeutic effect and adverse reaction observation of TOMOX regimen combined with three dimensional conformal radiotherapy for middle and advanced esophageal cancer

ZHAO Yi-hong， XU Wei-dong， ZHANG Fu-li// China Medical Equipment，2016，13（9）:61-64.

Objective: To explore the efficacy and adverse reaction of TOMOX regimen combined with three dimensional conformal radiotherapy in the treatment of middle and advanced esophageal cancer. Methods: 51 cases of hospitalized patients with esophageal cancer were selected from January 2013 to December 2015 in our hospital who were divided into observation group （n=27） and control group （n=24） by random number table method. The control group was treated with three dimensional conformal radiotherapy， and the observation group was added with the TOMOX scheme based on the control group. Compare the efficacy of the two groups， the control period，the survival period， the toxicity and side effects. Results: The rate of complete response（CR）and partial response（PR） in the observation group was significantly higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）. The total effective rate of the observation group was 96.30%， which was significantly higher than that of the control group 58.33% （P＜0.001）. The 2 year control rate and 2 years survival rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （P＜0.05）. The incidence of acute radiation pneumonia and gastrointestinal reaction in observation group was lower than the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）.The neuritis rate and leukopenia of observation group was lower than the control group， but the difference was not statistically significant （P＞0.05）. The rate of acute esophagitis in the observation group group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）. Conclusion: TOMOX combined with three-dimensional conformal radiation therapy can effectively improve the short-term efficacy and longterm survival rate， reduce adverse reactions.

Three dimensional conformal ； TOMOX； Radiotherapy； Esophageal cancer

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.10.018

1672-8270（2016）10-0061-04

R816.5

A

2016-07-19

①陆军总医院放射治疗科 北京 100700

185661160@qq.com

赵一虹，女，（1961- ），本科学历，副主任技师。陆军总医院放射治疗科，从事放射治疗工作。