人血清生长分化因子—15在慢性心力衰竭患者中的临床研究

张冬青+王旭渤

【摘要】 目的 探讨慢性心力衰竭（心衰）患者血清生长分化因子-15（GDF-15）与纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级及B型利钠肽（BNP）的相关性。方法 90例慢性心衰患者按NYHA心功能分级分为NYHAⅡ级组、NYHAⅢ级组、NYHAⅣ级组， 每组30例， 另选排除心、肺、肝、肾等系统的疾病者30例作为对照组， 入选时常规采集研究对象血糖、血尿酸、尿素氮、血肌酐及心脏彩超等临床资料， 同时抽血检测GDF-15及BNP水平， 重点评估GDF-15在慢性心衰患者危险分层和预后中的临床预测效果。结果 心衰患者各组血清GDF-15水平高于对照组（P<0.05）， GDF-15水平随NYHA心功能分级逐级升高而升高， 各心衰患者组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。相关性分析显示各级心衰患者的GDF-15与BNP均呈正相关（r=0.599、0.755、0.840， P<0.05）。结论 GDF-15水平可以指导心衰患者进行危险分层， 其判断心衰的价值并不劣于生物心衰指标BNP；心衰发生前GDF-15表达水平较高的患者更加需要适合有效的强化治疗。

【关键词】 人血清生长分化因子-15；心力衰竭

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.25.031

心衰（heart failure）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征， 其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限）， 以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。心衰分为急性和慢性心衰。慢性心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段， 发病率高， 是大多数心血管疾病的最终归宿， 也是最主要的死亡原因， 因此对于慢性心衰患者的预防及治疗意义重大[1， 2]。有研究认为[3]生长分化因子-15（growth differentiation factor-15， GDF-15）与心血管疾病相关， GDF-15是反映心血管功能和疾病的独立生化标记物。本研究通过测定慢性心衰患者血清GDF-15水平， 观察血清GDF-15与心衰严重程度的相关性， 为慢性心衰患者的临床诊治提供帮助， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选择2013年1月～2014年1月于本科住院的经病史、查体及心电图（ECG）、超声心动图（UCG）、X线片、血生化等相关检查排除心、肺、肝、肾等系统的疾病者30例， 作为对照组， 其中男16例、女14例， 平均年龄（63.21±10.81）岁；慢性心衰患者90例， 作为病例组， 其中男44例、女46例， 平均年龄（70.96±10.62）岁， 均排除心肌炎、心包炎、急性心肌梗死、肺栓塞、肝肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病、风湿等自身免疫性疾病、肿瘤性疾病、血液系统疾病、妊娠、近期手术、创伤及感染等疾病， 按NYHA心功能分级分为NYHA Ⅱ级组， NYHA Ⅲ级组， NYHA Ⅳ级组各30例。

1. 2 研究方法 入选的慢性心衰患者均按照心衰指南进行规范化治疗。入选时常规采集患者血糖、血尿酸、尿素氮、血肌酐及心脏彩超等临床资料， 同时抽血检测GDF-15及BNP。通过分析慢性心衰患者中GDF-15水平及其与心血管病危险因素、BNP等无创危险分层指标的相关性， 评估GDF-15在慢性心衰患者危险分层和预后中的临床预测价值。

1. 3 标志物GDF-15和BNP测定 收集受试者的静脉全血血样于抗凝试管内， 离心后快速分装并存于-80℃超低温冰箱。测定时室温解冻， 通过RayBiotech公司的酶免试剂盒分别定量测定出GDF-15和BNP的浓度。

1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验；采用多元逐步回归分析独立相关因素。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 临床资料比较 心衰患者各组血清GDF-15水平高于对照组（P<0.05）， GDF-15水平随NYHA心功能分级逐级升高而升高， 各心衰患者组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 GDF-15与慢性心衰的相关性 引入二元回归分析模型， 因变量为NYHA分级， 自变量为GDF-15、BNP、年龄、性别、空腹血糖、肌酐、尿素氮、血尿酸、左房内径、左室舒末径、左室射血分数等。结果显示， 慢性心衰心功能Ⅱ级的危险因素分别是BNP[OR=1.243， 95%CI=（1.108， 1.329）， P=0.042<0.05]、左室舒末径[OR=1.313， 95%CI=（1.128， 1.409）， P=0.036<0.05]和左室射血分数[OR=1.243， 95%CI=（1.218， 1.347）， P=0.031<0.05]；慢性心衰心功能Ⅲ级的危险因素分别是BNP[OR=1.393， 95%CI=（1.248， 1.479）， P=0.039<0.05]、左室舒末径[OR=1.413， 95%CI=（1.328， 1.518）， P=0.032<0.05]和左室射血分数[OR=1.323， 95% CI=（1.237， 1.407）， P=0.027<0.05]；慢性心衰心功能Ⅳ级的危险因素分别是BNP[OR=1.452， 95%CI=（1.388， 1.569）， P=0.022<0.05]、左室舒末径[OR=1.513， 95%CI=（1.414， 1.629）， P=0.028<0.05]和左室射血分数[OR=1.443， 95%CI=（1.318， 1.547）， P=0.019<0.05]；而包括性别、年龄、糖尿病等均未能显示独立相关性；分别排除以上相关其他危险因素， 各慢性心衰组与对照组比较， GDF-15均是心衰的独立预测因子。见表2。

2. 3 GDF-15与其他危险因素的相关性分析 相关分析显示， 慢性心衰心功能Ⅱ级组中与空腹血糖、尿酸、左房内径、左室舒末径、左室射血分数和BNP呈正相关（P<0.05）， 与年龄、尿素氮、肌酐无相关性（P>0.05）；慢性心衰心功能Ⅲ级组中与空腹血糖、左房内径、左室舒末径、左室射血分数和BNP呈正相关（P<0.05）， 与年龄、尿素氮、肌酐、尿酸无相关性（P>0.05）；慢性心衰心功能Ⅳ级组中与左房内径、左室舒末径、左室射血分数和BNP呈正相关（P<0.05）， 与年龄、空腹血糖、尿素氮、肌酐、尿酸无相关性（P>0.05）。见表3。

3 讨论

GDF-15是应激反应蛋白， 以往研究表明GDF-15在多种疾病状态， 如器官损伤、缺氧、压力负荷、肿瘤等， 在P53、AP-1等转录因子作用下被诱导表达， 调控不同细胞系的细胞功能。近年来最新研究表明， 其除在类风湿性关节炎、肿瘤和地中海贫血等非心血管系统疾病状态下表达增加， 其可能参与心血管疾病的发生发展过程， 通过抑制心肌细胞凋亡、抑制心肌肥大和心肌重塑。还在心肌缺血/再灌注损伤、氧化应激、炎性因子和心肌压力超负荷等病理过程中发挥抑制心肌细胞凋亡、抗心肌肥厚和心脏扩大等保护性作用， 有望成为新的心血管生化标志物之一。

Kempf等[4]发现， GDF-15水平是心衰患者2年病死率的独立预测因素。随着血清GDF-15水平增高（分别为1200 ng/L、1201～2000 ng/L、2001～3600 ng/L和>3600 ng/L）， 心衰患者2年病死率依次升高（分别为10.0%、9.4%、33.4%和56.2%， P<0.01）。

同类研究还表明[5]， GDF-15不仅可以抑制心肌肥厚的发生发展， 而且具有抑制心肌肥厚向心衰转变及治疗心衰的作用。研究者在TAC小鼠模型中发现， GDF-15基因敲除组小鼠心脏体重比的增加幅度显著大于野生型小鼠[（38±8）% VS （17±5）%， P=0.0027<0.01]， 提示GDF-15具有抑制心肌肥厚的作用。研究进一步观察到， GDF-15基因敲除小鼠在TAC术后2周， 左心室功能即发生显著衰退， 各项指标均显著低于野生型小鼠， 如左室短轴缩短率增加[（13.1±5.1）% VS （27.0±3.5）%， P<0.01]、左室舒张/收缩末直径增加[（4.25±0.15）/（3.69±0.20） VS （4.13±0.46）/（3.02±0.45）， P<0.01]、心脏射血分数下降比率增加（25% VS 84%， P<0.01）， 可见GDF-15基因敲除组小鼠的心脏迅速失代偿， 发生由心肌肥厚向心衰的转变。

在本研究中， 作者将慢性心衰患者根据心功能进一步分组， 结果显示， 血清GDF-15水平与心功能NYHA分级均显示出良好的相关性， 且随着心功能级别的增加而显著性升高。同一NYHA分级的患者， 其GDF-15水平变化与左房内径、左室舒末径、左室射血分数（P<0.05）等都有独立的相关性， 提示GDF-15对于心衰患者的预后亦有预测作用。研究进一步观察到， 各分级组的GDF-15与心衰患者血浆BNP均呈正相关（P<0.05）， 提示GDF-15作为BNP之后正在研究的新血清标记物， 显示出良好的心衰标记物特征， 在慢性心衰的发病机制中扮演着重要的角色。

综上所述， GDF-15与慢性心衰严重程度关系密切， 血清GDF-15水平升高独立于传统生化标志物， GDF-15水平的测定可提供心血管疾病的预后信息， 指导治疗方案的选择， 甚至可能评估临床疗效， 很有可能成为新的心血管生化标志物。目前GDF-15作用于心血管疾病的具体分子机制尚不明确， 对其生物学活性认识仍不全面， 有待研究者进行深入的研究和探讨。

参考文献

[1] Brown DA， Breit SN， Buring J， et al. Concentration in plasma of macrophage inhibitory cytokine-land risk of cardiovascular events in women： a nested case-control study. Lancet， 2002， 359（9324）：2159-2163.

[2] 郑凌冰. 生长分化因子-15在心血管疾病的研究进展. 心血管病学进展， 2009， 30（s1）：4-8.

[3] 许愿愿， 光雪峰.生长分化因子-15在心血管疾病中的应用.中国心血管病研究， 2010， 12（8）：950-953.

[4] Kempf T， Von HS， Cicoira M， et al. 245 Prognostic utility of growth-differentiation factor-15 in patients with chronic heart failure. European Journal of Heart Failure Supplements， 2007， 6（S1）：46-47.

[5] 梁瀛， 牛杰， 高炜.生长分化因子-15的心血管作用.心血管病学进展， 2009， 30（6）：934-938.

[收稿日期：2016-08-01]