长期小剂量阿奇霉素对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的免疫调节作用研究

王敏，尹晓玲，高玉林，李晶

（酒泉市人民医院呼吸科，甘肃　酒泉735000）

长期小剂量阿奇霉素对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的免疫调节作用研究

王敏，尹晓玲，高玉林，李晶

（酒泉市人民医院呼吸科，甘肃酒泉735000）

观察长期小剂量阿奇霉素对慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者的临床疗效，并探讨其对患者免疫功能的调节作用。收集本院呼吸内科2014年1月-2015年6月诊治的COPD患者66例，随机分成2组：常规治疗对照组（n=33）和阿奇霉素治疗组（n=33）。比较两组患者呼吸困难评分及6min步行距离（6MWD），以评价临床疗效，并用ELISA法测定两组患者治疗前后静脉血中IL-17和IL-10的表达变化。治疗前，两组患者呼吸困难评分及6MWD基本一致；治疗6个月后，治疗组患者呼吸困难评分明显低于对照组（P＜0.05），6MWD明显长于对照组（P＜0.05）；两组治疗前IL-17和IL-10表达水平无统计学差异（P＞0.05）。治疗后对照组和治疗组IL-17表达水平较治疗前明显降低（P＜0.05），但治疗组患者治疗后下降更明显（P＜0.01）；IL-10的表达水平：对照组治疗后与治疗前比较升高不明显（P＞0.05），而治疗组则明显升高（P＜0.05），差异有统计学意义。长期小剂量阿奇霉素具有免疫调节功能，可降低气道炎症反应，临床效果显著，在治疗COPD稳定期患者中具有临床应用价值。

慢性阻塞性肺疾病稳定期；阿奇霉素；IL-17；IL-10

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一组慢性不可逆性的气道阻塞性疾病，病变呈进行性发展，是严重危害人们健康的常见病和多发病，其发病率和致残率较高。COPD的发病机制复杂，目前仍不完全清楚，近年来有研究表明，慢性气道炎症在COPD的发生发展过程中起着关键作用。因此，如何有效控制COPD慢性气道炎症是其防治的关键。大环内酯类抗生素（macrolidesantibiotic）系一类含有14、15及16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。有研究显示，大环内酯类抗生素除具有抗菌作用外，还具有抗炎和免疫调节的作用［1］。本研究以COPD稳定期患者为研究对象，通过观察长期小剂量应用阿奇霉素后，患者的病情变化（呼吸困难评分及6min步行距离）及对血液中细胞因子水平的影响，探讨长期小剂量阿奇霉素对稳定期COPD患者的免疫功能调节作用。

1　资料与方法

1.1临床资料

收集酒泉市人民医院呼吸内科2014年1月-2015年6月诊治的COPD稳定期患者66例，所有患者均符合中华医学会呼吸分会制定的关于COPD的诊断标准［2］。随机将患者分为治疗组和对照组，每组33例。治疗组男18例，女15例，平均年龄（65.3± 6.0）岁；对照组男19例，女14例，平均年龄（66.1± 5.6）岁。两组患者近3个月内未使用过血液制品、与免疫相关的制品，两组患者均排除合并免疫系统疾病、恶性肿瘤、结核病、严重心血管、严重肝肾疾病等合并症。

1.2治疗方法

两组患者均采用吸氧、营养支持、适度呼吸肌功能训练及体育锻炼、支气管舒张剂等常规治疗，COPD急性加重发作时给予抗炎、袪痰等对症治疗。治疗组在上述治疗基础上加用阿奇霉素片500mg，口服，3次/周，共6个月。全部患者在治疗前及治疗6个月后，于清晨空腹静脉采血，采用ELISA方法测定静脉血中IL-17、IL-10水平 （试剂盒购自北京博奥森生物技术有限公司），严格按照说明书由专人操作。

1.3观察指标

呼吸困难评分：功能性呼吸困难分级采用英国医学研究委员会的呼吸困难量表来评价：0级为无明显呼吸困难（剧烈活动除外）；Ⅰ级为快走或上缓坡时出现气短；Ⅱ级为由于呼吸困难比同龄人走得慢或以自己的速度在平地上行走时需要停下来呼吸；Ⅲ级为在平地上步行100m或数分钟后需要停下来呼吸；Ⅳ级为明显呼吸困难，不能离开房屋或者当换衣服时气短［3］。0级为0分，Ⅰ级为1分，Ⅱ级为2分，Ⅲ级为3分，Ⅳ级为4分。6min步行距离检测运动耐力，操作规程符合标准方案［4］。

1.4统计学方法

2　结果

2.1两组治疗前后临床观察指标变化

开始治疗前两组病情 （呼吸困难评分、6min步行距离）基本一致。治疗6个月后，治疗组呼吸困难评分明显低于对照组 （P＜0.05），6min步行距离明显长于对照（P＜0.05）（见表1）。

表1　两组呼吸困难评分及6min步行距离指标比较（±s，n=33）

表1　两组呼吸困难评分及6min步行距离指标比较（±s，n=33）

注：与同组治疗前比较：1）P＜0.05；与对照组同时间比较：2）P＜0.05

组别呼吸困难评分（分）　6min步行距离（m）治疗前　治疗后　治疗前　治疗后治疗组对照组3.7±0.2　2.9±0.31）2）3.5±0.3　3.4±0.3　104.3±15.4　126.4±16.41）2）101.6±14.9　100.9±15.7

2.2两组患者治疗前后IL-17和IL-10表达水平的变化

治疗后对照组和治疗组IL-17表达水平较治疗前明显降低（P＜0.05），但治疗组下降更明显（P＜0.01）；治疗后与治疗前比较，对照组IL-10的表达水平升高不明显（P＞0.05），而治疗组IL-10的表达水平则明显升高（P＜0.05），差异有统计学意义（见表2）。

表2　两组治疗前、后静脉血中IL-17和IL-10表达水平的比较　（±s,n=33）

表2　两组治疗前、后静脉血中IL-17和IL-10表达水平的比较　（±s,n=33）

注：与同组治疗前比较：1）P＜0.01，2）P＜0.05；与对照组同时间比较；3）P＜0.05。

组别IL-17（μg/L）　IL-10（μg/L）治疗前　治疗后　治疗前　治疗后治疗组对照组24.32±2.05　14.15±1.991）24.27±2.09　19.53±2.012）71.3±5.2　89.3±5.12）3）72.8±5.5　75.2±5.8

3　讨论

COPD人群发病率约为1.7%，呼吸内科住院患者中COPD患者占有很高的比例，伴随着世界人口老龄化的进展，COPD的发病趋势逐年增多。

COPD发病机制可能与自身免疫有关［5］。Th17细胞是CD+细胞的一个亚群，可分泌IL-17细胞因子，刺激IL-6、IL-8等强烈的致炎因子的激活，参与机体的免疫炎症反应。DiStefano［6］研究发现，在稳定期COPD患者支气管黏膜活检组织中，IL-17表达明显增多，表明IL-17参与了COPD发病机制。IL-17能诱导促炎性因子的释放，进而促使中性粒细胞在气道内聚集和激活［7］。抗炎因子可拮抗炎症反应，阻止炎症进一步发生、发展。IL-10为抗炎因子，其通过抑制单核-巨噬细胞增殖、粘附，激活多种炎症介质的合成及释放，发挥下调炎症反应作用［8］。机体内存在一个致炎因子/抗炎因子相互调节的反馈系统维持机体内环境的稳定，这种平衡的破坏在COPD患者中可能发挥着重要的作用。

阿奇霉素是在红霉素基础上研发的第二代大环内酯类抗生素，其不仅具有高效的抗菌活性，还可以抑制炎症反应，抑制TLR4受体通路［9-10］。本研究通过对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者进行常规治疗的基础上，加用长期小剂量阿奇霉素治疗，采用脉冲式的给药方式，结果发现，该类患者血浆IL-10水平明显升高，IL-17水平明显降低，抑制了过度的炎症反应。而其临床疗效 （呼吸困难评分及6MWD）也显著优于常规的治疗。6MWD不仅能综合反映COPD患者的机体功能状态，而且与肺功能相关性较好，可以反映肺功能变化，能够作为一种长期监测手段，对COPD患者病情的评价进行有效补充。

本研究结果显示，长期小剂量阿奇霉素能改善稳定期COPD患者肺泡过度充气，提高患者运动耐力，可能与长期小剂量阿奇霉素抑制患者气道炎症反应有关，在COPD稳定期患者中发挥着重要的免疫调节作用。小剂量阿奇霉素在治疗过程中未发现明显的毒副作用，说明其具有较好的安全性。因此，临床上可将小剂量阿奇霉素作为有效的调节炎症因子使用，在慢性阻塞性肺疾病稳定期的治疗及改善预后、提高病人生活质量方面有广泛的应用前景。

［1］ZarogoulidisP，PapanasN，KioumisI，etal.Macrolides∶from invitroanti-inflammatoryandimmunomodulatoryproperties to clinical practice in respiratory diseases［J］.Eur J Clin Pharmacol，2012；68（5）∶479-503.

［2］中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）［J］.中华内科杂志，2007；46（3）∶254-2611.

［3］郑小珍，刘积锋，钟蔚，等.小剂量罗红霉素对舒利迭治疗稳定期重度慢性阻塞性肺疾病的影响［J］.临床肺科杂志，2010；15（2）∶180-1821.

［4］Dima E，Rovina N，Gerassimou C，et al.Pulmonary function tests，sputum induction，and bronchial provocation tests∶di agnostictoolsinthechallengeofdistinguishingasthmaand COPD phenotypes in clinical practice［J］.Int J Chron Obstruct PulmonDis，2010；5∶287-96.

［5］潘丽娜，时国朝．慢性阻塞性肺疾病与自身免疫［J］．中国呼吸与危重监护杂志，2011；10（3）∶296-298．

［6］DiStefanoA，CaramoriG，GnemmiI，etal．T-helpertype17 related cytokine expression is increased in the Bronchial mu cosaofstablechronicobstructivepulmonarydisease patients〔J〕.ClinExpImmunol，2009；157（2）∶316-24．

［7］蔡正维，王敏，李蓓，等.IL-17的生物学作用及其与哮喘的关系［J］.临床肺科杂志，2011；16（3）∶429-430．

［8］Tone M，Powell MJ，Tone Y，et al．IL-10 gene expression is controlled by the transcription factors Sp1 and Sp3［J］.Immu nity，2010；165（1）∶286-291．

［9］NujicK，BanjanacM，MunicV，etal．Impairmentoflysosomal functions by azithromycin and chloroquine contributes to an ti-inflammatory phenotype［J］.Cell Immunol，2012；279（1）∶78-86．

［10］Vrancic M，Banjanac M，Nujjc K，etal．Azithromycin distinc tively modulates classical activation of human monocytes in vitro［J］.BrJPharmacol，2012；165（5）：1348-1360．

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