糖基化终末产物对冠心病患者支架术后再狭窄的影响

陈　淼　武　星　王国兴

(首都医科大学附属北京友谊医院急诊科，北京　100050)



糖基化终末产物对冠心病患者支架术后再狭窄的影响

陈淼武星1王国兴

(首都医科大学附属北京友谊医院急诊科，北京100050)

目的探讨糖基化终末产物(AGEs)对经皮冠状动脉介入(PCI)术后1年再狭窄率的影响。方法择期PCI治疗的患者依据AGEs水平的平均值分成低AGEs和高AGEs组，记录介入血管支数，支架数目、再狭窄发生率。结果两组基础状态包括性别、年龄、高血压病史等均无统计学差异(P>0.05)，两组间介入血管支数，支架数目无统计学差异(P>0.05)。两组间PCI术后再狭窄发生率存在明显差异。结论AGEs增加冠心病患者PCI术后1年再狭窄发生率。

糖基化终末产物；再狭窄

糖基化终末产物(AGEs)是一系列不同分子结构的总称。这些物质都是通过蛋白、脂质和核酸之间发生的无酶糖化及氧化反应生成的〔1〕。它们通过细胞内外基质蛋白的交联或与特异性受体结合〔如AGEs受体(RAGE)〕改变组织功能和机械特性〔2〕。在正常老年人、糖尿病患者、肾功能不全或慢性炎症患者均发现有AGEs生成和沉积的增加〔3〕。研究表明血浆和组织AGEs水平与糖尿病的微血管及大血管并发症相关〔4,5〕，冠心病合并糖尿病患者的AGEs水平明显高于单纯糖尿病患者〔6〕。另一项有关糖尿病肾病的研究发现动脉血管壁中的AGE含量明显高于非糖尿病患者〔7〕。对于1型糖尿病患者升高的AGE水平是主要心血管事件的独立预测因子(独立于其他已公认的危险因素如年龄、体重指数、吸烟、高血压和高脂血症)〔8〕。目前AGEs对于冠脉支架术后再狭窄的影响尚不明确，本文旨在观察AGEs水平与冠心病患者经皮冠状动脉介入(PCI)术后再狭窄的关系。

1　材料与方法

1.1对象2012～2013年我院接受择期PCI治疗的患者。因AGEs的沉积与年龄相关，为排除年龄干扰，入组的患者年龄50～60岁。排除标准：糖尿病，既往接受PCI或冠状动脉旁路移植术(CABG)治疗，慢性心力衰竭，风湿免疫系统疾病，严重肝肾功能不全，口服激素。以AGEs水平的平均值将患者分成低AGEs和高AGEs组。本研究获得研究单位伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2冠脉造影检查运用定量冠状动脉造影统一进行定量术前冠状动脉造影分析，所有患者术前3 d开始服用阿司匹林300 mg，1次/d；氯吡格雷75 mg，1次/d。球囊预扩张后置入支架治疗。

1.3随访均在术后每月进行随访。如出现心绞痛症状行冠状动脉造影，观察支架植入术后再狭窄发生率，支架内狭窄程度大于50%定义为再狭窄。

1.4统计学方法采用SPSS13.0软件进行t、χ2检验。以Kaplan-Meier法绘制支架内再狭窄患者首发心绞痛时间图表，并以Log-rank法比较。

2　结　果

两组性别、年龄、高血压吸烟饮酒史等无明显差异，PCI血管及支架数目无显著差异，见表1。随访期间无患者失访及死亡，总计1年内18例因疑似心绞痛症状复查造影(低AGEs组6例，高AGEs组12例)。AGEs明显增加支架内再狭窄的发生率(P=0.031，低AGEs组再狭窄4例，高AGEs组10例)。两组确诊支架内再狭窄患者的术后首发心绞痛时间也存在明显差异，见图1。

表1　两组一般情况比较±s)

TC:总胆固醇;TG:甘油三酯;LDL-C:低密度胆蛋白胆固醇;HDL:高密度脂蛋白胆固醇;LVEF：左室射血分数

图1　首发心绞痛时间

3　讨　论

蛋白、脂质和核酸通过无酶糖化和氧化生成AGEs的过程称为美拉德反应〔9〕。由于人血清中醛基葡萄糖的含量较高，使其在蛋白质的糖化中起主要作用〔10〕。机体中富含醛基的葡萄糖、果糖等与富含氨基的多种氨基酸、蛋白质分子发生缩合反应，生成薛夫碱，其结构不稳定，可发生分子内重排而生成结构较稳定的阿马多里重排产物。以上两步反应均属可逆反应，生成的产物称为早期糖基化产物。之后该产物经过一系列脱水、氧化和化学重排，产生高活性的羰基化合物，进而与蛋白质的自由氨基发生凝聚，生成不可逆的终末产物，称为AGEs。

合并冠心病的糖尿病患者AGEs水平是明显升高的。在糖尿病合并冠心病患者的粥样硬化斑块中发现了AGEs成分，提示AGEs参与糖尿病患者的动脉粥样硬化进展。此外，AGE水平可作为糖尿病患者动脉粥样硬化程度的独立预测指标〔11〕。阻塞性冠心病患者的AGE水平明显高于非阻塞性冠心病患者，且与动脉粥样硬化程度相关〔12〕。AGE水平还能影响糖尿病合并冠心病患者的再血管化成功率〔13〕。

目前AGEs引起支架后再狭窄的机制尚不明确，考虑与以下两条通路相关：①细胞外蛋白间交联影响组织机械特性并改变低密度脂蛋白的结构〔14〕；②与细胞表面的RAGE受体结合激活多个细胞内信号通路〔15〕。AGEs合成是一个长期过程，因此往往影响的是生存期较长的蛋白。细胞外间质蛋白由于更替时间较长，因此易受AGEs影响〔16〕。其他细胞外基质蛋白如Ⅰ型胶原和弹性蛋白发生糖化交联后僵硬度增加且不易被降解〔14〕，如此便会促进血管僵硬。AGEs通过糖化反应改变低密度脂蛋白的结构，因此能阻止机体通过正常途径清除LDL，从而使血单核细胞吸收LDL后转变为泡沫细胞并促进动脉粥样硬化进展〔17〕。

血浆和组织中高水平AGEs激活RAGE后可诱导多个细胞内信号通路，这些信号通路参与了多个糖尿病并发症的病理生理过程，如动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病肾病和慢性炎症〔18〕。有研究发现循环中的AGEs与内皮上的RAGE结合后激活多个信号传导通路促进内皮功能不全，如激活尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶进而诱导氧自由基(ROS)生成。ROS通过修饰细胞蛋白、脂质和核酸而改变其生理功能，因此ROS在糖尿病引起的心血管并发症中起到了关键作用。在RAGE基因和低密度脂蛋白受体(LDLr)基因双基因敲除小鼠中，高脂喂养12 w后，双基因敲除小鼠较LDLr单基因敲除小鼠动脉粥样斑块损伤面积、巨噬细胞的聚集均减轻，细胞间黏附因子(ICAM)-1及血管细胞间黏附因子(VCAM)-1在主动脉中的表达均下降，血管壁细胞的氧化应激水平下降〔19〕。和糖尿病ApoE-/-单基因敲除小鼠相比，在糖尿病RAGE-/-/ApoE-/-双基因敲除小鼠中，动脉粥样斑块显著减轻，主动脉核转录因子(NF)-κB p65亚基，炎症因子包括VCAM-1、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1和NADPH氧化酶亚基包括gp91phox、p47phox和rac-1表达显著下降〔20〕。

此外，AGEs还可以通过其他途径刺激血管平滑肌细胞的增殖，例如，AGEs-RAGE诱导ERK活化，增加Na/H交换体-1(NHE1)的活性，引起细胞内H离子水平下降，促进平滑肌细胞的增殖。因为NHE1可以引起细胞内钠离子水平的增加，可随之促进钙离子进入细胞内，增加细胞内游离钙离子的水平，并参与平滑肌细胞的增殖〔21〕。

以上这些机制可能都参与了支架术后再狭窄，本研究是小规模临床试验，无法明确机制，因此还需更多的大型临床及基础研究增加试验结果可信度并进一步明确机制。

1Thorpe SR,Baynes JW.Maillard reaction products in tissue proteins:new products and new perspectives〔J〕.Amino Acids,2003;25:275-281.

2Bidasee KR,Nallani K,Yu Y,etal.Chronic diabetes increases advanced glycation end products on cardiac ryanodine receptors/calcium-release channels〔J〕.Diabetes,2003;52:1825-36.

3Yan SF,Ramasamy R,Schmidt AM.The receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) and cardiovascular disease〔J〕.Expert Rev Mol Med,2009;11:e9.

4Salman AG,Mansour DE,Swelem AH,etal.Pentosidine-a new biochemical marker in diabetic retinopathy〔J〕.Ophthalmic Res,2009;42:96-8.

5Norlinah MI,Hamizah R,MdIsa SH,etal.The effects of short-term,rapid glycemic control on the peroneal nerve function and serum VCAM-1 and AGE in type 2 diabetic patients in Malaysia〔J〕.Indian J Med Sci,2009;63:131-8.

6Kilhovd BK,Berg TJ,Birkeland KI,etal.Serum levels of advanced glycation end products are increased in patients with type 2 diabetes and coronary heart disease〔J〕.Diabetes Care,1999;22:1543-8.

7Makita Z,Radoff S,Rayfield EJ,etal.Advanced glycosylation end products in patients with diabetic nephropathy〔J〕.N Engl J Med,1991;325:836-42.

8Nin JW,Jorsal A,Ferreira I,etal.Higher plasma levels of advanced glycation end products are associated with incident cardiovascular disease and all-cause mortality in type 1 diabetes:a 12-year follow-up study〔J〕.Diabetes Care,2011;34:442-7.

9Frye EB,Degenhardt TP,Thorpe SR,etal.Role of the Maillard reaction in aging of tissue proteins.Advanced glycation end product-dependent increase in imidazolium ross-links in human lens proteins〔J〕.J Biol Chem,1998;273:18714-9.

10Koch M,Chitayat S,Dattilo BM,etal.Structural basis for ligand recognition and activation of RAGE〔J〕.Structure,2010;18:1342-52.

11Sugiyama S,Miyata T,Ueda Y,etal.Plasma levels of pentosidine in diabetic patients:an advanced glycation end product〔J〕.J Am Soc Nephrol,1998;9:1681-8.

12Kiuchi K,Nejima J,Takano T,etal.Increased serum concentrations of advanced glycation end products:a marker of coronary artery disease activity in type 2 diabetic patients〔J〕.Heart,2001;85:87-91.

13Choi EY,Kwon HM,Ahn CW,etal.Serum levels of advanced glycation end products are associated with in-stent restenosis in diabetic patients〔J〕.Yonsei Med J,2005;46:78-85.

14Zieman SJ,Kass DA.Advanced glycation endproduct crosslinking in the cardiovascular system:potential therapeutic target for cardiovascular disease〔J〕.Drugs,2004;64:459-70.

15Neeper M,Schmidt AM,Brett J,etal.Cloning and expression of a cell surface receptor for advanced glycosylation end products of proteins〔J〕.J Biol Chem,1992;267:14998-5004.

16Paul RG,Bailey AJ.The effect of advanced glycation endproduct formation upon cell-matrix interactions〔J〕.Int J Biochem Cell Biol,1999;31:653-60.

17Cai W,He JC,Zhu L,etal.High levels of dietary advanced glycation end products transform low-density lipoprotein into a potent redox-sensitive mitogen-activated protein kinase stimulant in diabetic patients〔J〕.Circulation,2004;110:285-91.

18Penfold SA,Coughlan MT,Patel SK,etal.Circulating highmolecular-weight RAGE ligands activate pathways implicated in the development of diabetic nephropathy〔J〕.Kidney Int,2010;78:287-95.

19Sun L,Ishida T,Yasuda T.RAGE mediates oxidized LDL-induced pro -inflammatory effects and atherosclerosis in non-diabetic LDL receptor-deficient mice〔J〕.Cardiovasc Res,2009;82(2):371-81.

20Yao DC,Brownlee M.Hyperglycemia-induced reactive oxygen species increase expression of the receptor for advanced glycation end products(RAGE) and RAGE ligands〔J〕.Diabetes,2010；59:249-55.

21Wu S,Song T,Zhou S,etal.Involvement of Na+/H+ exchanger 1 in advanced glycation end products-induced proliferation of vascular smooth muscle cell〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2008;375:384-9.

〔2015-01-27修回〕

(编辑杜娟)

北京市自然科学基金资助项目(7144204)

王国兴(1972-)，男，主任医师，博士，主要从事急诊医学研究。

陈淼(1983-)，男，主治医师，硕士，主要从事代谢与心血管疾病研究。

R541

A

1005-9202(2016)17-4200-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.030

1心脏内科