曲美他嗪对急进高原新兵抗高原反应能力的作用

郭　明，田　军，周晓斌，刘　莉，王　亚



曲美他嗪对急进高原新兵抗高原反应能力的作用

郭明1，田军2，周晓斌1，刘莉3，王亚4

目的了解急进高原地区新战士生理生化指标的变化，评估曲美他嗪对急性高原反应的药物作用。方法选取120名入高原服役新兵，随机分为曲美他嗪组和对照组。分别检测其高原反应性评分，心、肺功能，以及动脉血气及静脉血氧化应激指标。结果与急进高原前指标比较，进入高原后战士的大部分心、肺功能、血气及氧化应激指标恶化(P<0.05)；进入高原后与对照组比较，曲美他嗪组的心功能指数[(12.74±2.44 )vs(14.28±4.38)]、A-aDO2、 H2O2和LA较低，pH、CAT和SOD较高(P<0.05)。结论进入高原后，战士的心肺、酸碱平衡及抗氧化应激能力下降。曲美他嗪可明显提高战士的心功能，对酸碱平衡及抗氧化应激有一定益处，对呼吸功能则无明显作用。

曲美他嗪；急性高原反应；新兵

急性高原反应是指进入海拔3000 m以上的地区而发生的头痛、恶心、呕吐、睡眠障碍等一系列临床、生理病理变化。曲美他嗪对急性低压缺氧大鼠心肌、脑组织的损伤有显著的保护作用，但不清楚其在人体内的作用。为了解急进高原地区新战士生理生化指标的变化，评估曲美他嗪对急性高原反应的药物作用，本研究针对进入高原的新兵进行研究。

1　对象与方法

1.1对象选取2013年来自平原地区进入云南迪庆(海拔3280 m)服役的120名男性新兵作为受试对象，随机分为两组：曲美他嗪组(n=60)和对照组(n=60)。

1.2材料与仪器盐酸曲美他嗪缓释片(35 mg，施维雅公司，法国, 批准文号：国药准字H20100077)，淀粉片(武警后勤学院制药厂提供，天津)。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)试剂盒(批号20130828)，一氧化氮(nitric oxide, NO)试剂盒(批号20130824)，过氧化氢酶(catalase, CAT)试剂盒(批号20130830)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)试剂盒(批号20130826)、乳酸(lactic acid, LA)试剂盒(批号20130828)、肌酸激酶(creatine kinase, CK)试剂盒(批号20130903)、过氧化氢(hydrogen peroxide,H2O2)试剂盒(批号20130816)，均购自南京建成生物工程研究所。电解质血气分析仪(EsayState,美国)、半自动生化仪(OLYMPUS404-04,日本)、TCH纯水机(TCH-RO/4.0，浙江)、电子恒温水箱(HH.W21.600，北京)、低速自动平衡离心机(LAZ5-2，北京)、旋涡混匀器(QL-901，上海)、脉搏血氧仪(CMS50D，北京)、臂式电子血压计(NISSEI,DS-145，日本)、电子肺活量计(FCS-10000，上海)和722型光栅分光光度计(山东)。

1.3干预及采样受试者进入高原前在海拔1800 m的昆明停留，采集心、肺功能指标，动、静脉血。进入高原前1 d给药，干预组给予曲美他嗪缓释片70 mg，2次/d，对照组给予淀粉片 2片，2次/d。两药口服共1周。受试对象在抵达海拔3280 m驻地后第7天，用《急性高原反应的诊断和处理原则》(中华人民共和国国家军用标准，GJB-1098-1991)[1]对其进行急性高原反应评分。分别采集进入干预前后新战士的心、肺功能指标，动、静脉血。

1.4呼吸功能指标的测量呼吸功能指标包括肺活量、静息脉率(Pr)、第1次屏气时间(T1)、 第10次屏气时间(T10)、 指脉氧饱和度、屏气指数、高原适应指数等7项指标的测算。用电子肺活量仪测量3次静息状态下肺活量，取平均值。在测定前让受试者休息15 min，由同一测试者应用便携式脉搏血氧仪测定左手食指的血氧饱和度和Pr，均测定3次，取平均值。测量立位1次深吸气末之后的最长屏气时间(T1)，立位10次深呼吸后，深吸气末屏气时间(T10)。按下列公式计算：屏气指数= T1(min)×100/Pr，换气指数=T10/T1。高原适应指数的测定：高原适应指数=屏气时间(s)×100%/ Pr(次/min)。

1.5心功能指标检测心功能包括初始脉率(P0)，第1 分钟脉率(P1)，第2 分钟脉率(P2)，血压，心功能指数等5项指标。于受试者进驻高原前，按照国家军用标准《士兵体能的测量和评价》[2]中规定的程序，测定受试者的心功能指数。测定前，让受试者先坐位休息15 min以上，然后用脉搏血氧仪计数其桡动脉60 s的次数 (P0)。然后，令受试者跟着节拍器，以每秒蹲起一次的节奏做30次蹲起运动，结束后让受试者立即坐下，用脉搏血氧仪即刻测量其恢复期第1分钟和第2 分钟的脉搏数 (Pl和P2)，按下列公式计算受试者心功能指数。心功能指数=(P0+P1+P2-200)/10。在测定前，让受试者充分休息，用臂式电子血压计测定受试者坐位左上臂动脉血压，测定3次，取平均值作好记录。

1.6动、静脉血指标检测动、静脉抽血由经验丰富的护士执行。静脉血当场用离心机分离出血清，冻存管分装，贮存于-70 ℃冰箱。按照试剂盒说明书，分别检测一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、肌酸激酶(CK)、过氧化氢酶(CAT)、过氧化氢(H2O2)、乳酸(LA)的活性。动脉血现场用血气仪分析：pH，PaCO2，PaO2，HCO-3，肺泡-动脉氧分压差(A-aDO2)及血氧饱和度(SaO2)。

2　结　　果

2.1一般情况所有受试组平均年龄为(18.39±1.39)岁，平均体重(54.97±5.30)kg，均为男性。少数民族占31.7%，其中苗族占20.4%，白族占2.0%，侗族占16.3%，壮族占3.1%，瑶族占1%，彝族占23.5%，蒙古族占1%，回族占1%。曲美他嗪组和对照组的年龄、体重、少数民族比例、世居地海拔均无统计学差异。进入高原后第7天，高原反应性评分>1的为症状阳性，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，可见曲美他嗪改善高原反应症状的作用不明显(表1)。

表1　3000 m以上高原地区新兵一般情况统计　±s)

2.2心血管功能储备进入高原前，曲美他嗪组与对照组的收缩压、舒张压、心功能指数无统计学差异。进入高原后，所有战士的收缩压和心功能指数较进入高原前均有不同程度的升高(P<0.05)；但曲美他嗪组血压较对照组低(P<0.05)，曲美他嗪组心功能指数较对照组低(P<0.05)，差异有统计学意义；而舒张压未见升高(表2)。

表2　3000 m以上高原地区新兵血压与心功能指数测算结果比较　±s)

注：与进入高原前比较，①P<0.05；与进入高原后对照组比较，②P<0.05

2.3对呼吸功能指标的影响进入高原前，曲美他嗪组与对照组的肺活量、屏气指数、换气指数和高原适应指数比较，差异均无统计学意义。进入高原后，曲美他嗪组的屏气指数和高原适应指数降低(P<0.05)，对照组的肺活量、屏气指数和高原适应指数降低(P<0.05)；但以上4项指标在曲美他嗪组和对照组之间差异无统计学意义。可认为本试验中曲美他嗪对高原新兵呼吸功能无影响(表3)。

2.4对动脉血气指标的影响进入高原前，曲美他嗪组和对照组的各项血气指标均无统计学差异。进入高原后，曲美他嗪组的PaO2、PaCO2、HCO-3、A-aDO2、SaO2均较高原前下降(P<0.01)，对照组的pH值、PaO2、A-aDO2、SaO2较高原前下降(P<0.01)；与对照组相比，曲美他嗪组pH较高(P<0.05)、A-aDO2较低(P<0.05)。因此，曲美他嗪对动脉血气pH和A-aDO2有影响，而对其它指标如PaO2、PaCO2、HCO-3、SaO2无影响(表4)。

表3　3000 m以上高原地区新兵呼吸功能指数测算结果比较　±s)

注：与同一受试组进入高原前比较，①P<0.05

表4　3000 m以上高原地区新兵动脉血气化验结果比较　±s)

注：与同一受试组进入高原前比较，①P<0.01；与进入高原后对照组比，②P<0.05

2.5对氧化-应激指标的影响对静脉血中CK、CAT、NO、H2O2、LA、SOD、MDA等7项指标进行检测，结果发现曲美他嗪对CAT、H2O2、LA、SOD等4项指标有影响。进入高原前，7项指标在曲美他嗪组和对照组中均无统计学差异。进入高原后，无论是曲美他嗪组还是对照组，SOD和NO均减少，CK、CAT、H2O2、LA、MDA均升高，差异有统计学意义；与对照组横向比较，曲美他嗪组H2O2和LA较低(P<0.05)，而CAT和SOD较高(P<0.05)。可见曲美他嗪可增加战士静脉血中CAT的增加幅度，减少SOD的降低幅度，以及减少H2O2和LA的增加幅度；而未见曲美他嗪对其它静脉血指标(如NO、MDA、CK)有明显影响(表5)。

表5　3000 m以上高原地区新兵比较静脉血氧化-应激指标化验结果比较　±s)

注：与同一受试组进入高原比较，①P<0.01；与进入高原后对照组比较，②P<0.05

3　讨　　论

急性高原反应是制约高原部队战斗力的一个重要因素，是目前研究的热点，国内尚未对预防和治疗急性高原反应的药物达成共识。美国FDA唯一批准治疗高原病的药物为乙酰唑胺[3]，但因临床运用中不良反应大而未被国内广泛采纳。考虑到安全因素，目前本系统常用的抗高原药物有红景天、复方丹参滴丸、多种维生素，但其疗效缺乏大规模、多中心的实验数据支持。曲美他嗪作为提高心肌能量代谢的一线用药，它能抑制线粒体内长链3-酮酰辅酶A硫解酶(3-KAT)使能量代谢从产能低效的脂肪酸氧化转化为高效的葡萄糖氧化，从而降低产生ATP所需的氧耗并增加磷脂的合成，从而提高心肌收缩功能，保护细胞膜，减少组织酸中毒[4]，加之其不良反应少，理论上可尝试治疗高原病。笔者的前期基础试验证实，曲美他嗪可以提高缺氧大鼠的抗氧化应激能力，保护其损伤的心肌和脑组织[5, 6]。本研究从高原反应评分、呼吸功能、心功能、动脉血气、静脉血氧化应激等五大方面评估了曲美他嗪对进入高原服役新兵的抗急性高原反应能力。

按国外诊断标准，急性高原反应的发病率在3000～4000 m约为10%[7]；而按中国高原反应评分的诊断标准，本研究中急性高原反应的发病率为16.7%。症状主要为头痛、劳力性呼吸困难、睡眠障碍、心悸、口唇发绀等，偶有耳鸣、便秘、腹胀、而恶心、呕吐少见。其中1名反应严重的战士被转至较低海拔地区服役。用曲美他嗪干预7 d后，对以上症状未见明显效果。由于曲美他嗪是一类支持性治疗药，也有可能干预时间短起效不明显。

进入高原后，所有战士的各项生理指标均有不同程度的恶化，包括心肺功能、动脉血气、静脉血氧化-应激等四大项指标，曲美他嗪对部分指标有影响。其中代表心功能指标的两个主要指标是血压和心功能指数。血压升高以收缩压升高为主，舒张压则无明显变化。心功能指数是一项与心率及运动后心率的改变有关的指标。进入高原后心功能指数与进入高原前相比明显升高，升高的血压和心功能指数可能与机体缺氧的代偿反应有关。曲美他嗪可减轻血压和心功能指数上升高的幅度，说明曲美他嗪对战士的心功能有明显的保护作用。

代表呼吸功能的为肺活量、屏气指数、换气指数和高原适应指数4项指标。战士进入高原后，对照组的肺活量、屏气指数、换气指数和高原适应指数下降，曲美他嗪组的屏气指数和高原适应指数下降，说明海拔的升高可降低战士的呼吸功能。虽然曲美他嗪组的肺活量与换气指数在进入高原前后无统计学差异，但在进入高原后曲美他嗪对这两项指标并未显示出明显优势。因此，尚不能认为曲美他嗪可提高战士的呼吸功能储备。

血气是反映体内呼吸性及代谢性酸碱功能平衡的重要指标。随着海拔的升高，PaO2、SaO2、A-aDO2在所有战士中都不有同程度的恶化，之前也有类似报道[8, 9]。对照组pH值有所下降，氧分压的减少可能导致过度通气，因此PaCO2稍有下降，为抵消下降的pH，HCO-3代偿性升高，而A-aDO2升高说明肺泡弥散功能受限；对于经过曲美他嗪干预的战士来说，其pH在进入高原后未见明显变化，A-aDO2虽有所升高，但比对照组升高的程度低，提示曲美他嗪可能对战士的酸碱平衡和肺泡换气功能有一定益处。

战士进入高原后，由于缺氧激发体内的氧化应激系统。有抗氧化能力的SOD和NO减少，CAT代偿性升高，代表氧化应激的H2O2、LA、MDA升高，与心肌损伤有关的CK升高，近年来也有部分有关的报道[10, 11]。经过曲美他嗪干预后，CAT、SOD、H2O2和LA四项指标的恶化程度降低，说明曲美他嗪有益于高原战士抗氧化应激。这一结论与笔者前期的动物实验相互印证。

综上所述，在本研究的条件下，曲美他嗪可明显提高进入高原新战士的心功能储备，对酸碱平衡和氧化应激的调节有一定益处，而对高原反应症状和呼吸功能则无明显作用。曲美他嗪作为一类优化心肌能量代谢的药物，在治疗高原病方面显示出一定的新特点，但是否有价值推广运用尚需要更多的证据支持。

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(2015-05-15收稿2015-12-15修回)

(责任编辑岳建华)

Effect of trimetazidine on capability of anti-acute high altitude reaction in recruits in plateau area

GUO Ming1, TIAN Jun2, ZHOU Xiaobin1, LIU Li3, and WANG Ya4.

1.Department of No.1 Internal Medicine, 3.Department of Hospital Affairs,Yunnan Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Kunming 650111, China；2. Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People’s Armed Police Force, Tianjin 300162, China；4.Department of Social Sports, Yunnan Physical Science and Sports Professional College, Kunming 650228, China

ObjectiveTo learn physiological and biochemical changes in recruits who enter into high altitude area, and to evaluate the treatment effect of trimetazidine on acute high altitude reaction. MethodsA group of 120 recruits who served in plateau area were chosen and randomized into a trimetazidine group and a control group. A high altitude reaction scale was conducted, cardiovascular and pulmonary function data were collected, and arterial blood gas and oxidative stress indexes of veins were measureds,respectively. ResultsCompared with indexes before entry into plateau, most indexes of cardiovascular and pulmonary function, blood gas and oxidative stress showed a deteriorated tendency after entry into plateau (P<0.05). Compared with the control group after entry into plateau, the cardiovascular function index [(12.74±2.44)vs(14.28±4.38)], A-aDO2, H2O2and LA were lower, while pH, CAT and SOD were higher in the trimetazidine group (P<0.05). ConclusionsSigns of cardiovascular and pulmonary function, acid-base equilibrium and anti-oxidative stress ability of recruits worsened after entry into plateau. Trimetazidine may increase soldiers’ cardiovascular function significantly, and offer certain benefit to acid-base equilibrium and anti-oxidative stress process, but in vain to improve pulmonary function.

trimetazidine; acute high altitude response; recruits

武警总部后勤部基金项目(WJWSB2012-10)

郭明，本科学历，主任医师。

650111昆明，武警云南总队医院：1.内一科，3.院部；2.300162天津，武警后勤学院附属医院心脏医院；4.650228昆明，云南体育运动职业技术学院社会体育系

田军， E-mail: tianjun6666@hotmail.com

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