血清肿瘤标志物糖类抗原CA125在原发性胃弥漫大B淋巴瘤中的临床意义

张冠男　　戈　伟

武汉大学人民医院肿瘤Ⅱ科，湖北武汉　430060

血清肿瘤标志物糖类抗原CA125在原发性胃弥漫大B淋巴瘤中的临床意义

张冠男戈伟

武汉大学人民医院肿瘤Ⅱ科，湖北武汉430060

目的 探讨血清肿瘤标志物糖类抗原125（CA125）在原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤（PG-DLBCL）中的临床意义。方法 回顾性分析2009年1月～2015年12月武汉大学人民医院54例初诊PG-DLBCL患者的临床资料，按照血清CA125水平进行分组：正常组（CA125≤35 U/mL）和升高组（CA125＞35 U/mL）。分析CA125水平与性别、B症状、临床分期、国际预后指标（IPI）及近期疗效的关系。结果 54例患者中，正常组34例，升高组20例。两组的性别分布比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组B症状占比、临床分期、IPI比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。结论 不同血清CA125水平的PG-DLBCL患者，其B症状、IPI指数、临床分期不同，而性别无明显差异。

胃弥漫大B淋巴瘤；CA125；近期疗效；临床意义

［Abstract］Objective To investigate the clinical significance of serum tumormarkers carbohydrate antigen CA125 in primary gastric diffuse large B-cell lymphoma（PG-DLBCL）.Methods Clinical data of 54 patients with PG-DLBCL from January 2009 to December 2015 in the Renmin Hospital ofWuhan University were retrospectively analyzed，and they were divided into normal group（CA125≤35 U/mL）and elevated group（CA125＞35 U/mL）according to the level of serum CA125.The relationship between serum CA125 and gender，B symptoms，clinical stage，international prognostic index（IPI），short-term effectwere analyzed.Results 34 cases were found in the normal group，and 20 cases were found in the elevated group.There was no significantly differencein gender distribution of the two groups（P＞0.05）；but there were significantly differences in B symptoms，clinical stage，IPI of the two groups（P＜0.05 or P＜0.01）. Conclusion PG-DLBCL of differentserum CA125 had different B symptoms，clinical stage，IPI index and there was no significant difference in gender.

［Key words］Gastric diffuse large B lymphoma；CA125；Short-term effect；Clinical significance

原发性胃恶性淋巴瘤 （primary gastric malignant lymphoma，PGML）是指原发于胃黏膜下淋巴滤泡的恶性肿瘤，其病理组织类型主要为B细胞来源，大部分为非霍奇金淋巴瘤（Non hodgkin lymphoma，NHL），其中原发性胃弥漫性大B细胞淋巴瘤 （Primary gastric diffuse large B-cell lymphoma，PG-DLBCL）［1］是原发性胃恶性淋巴瘤（Primary gastric malignant lymphoma， PGML）中最常见的一种，近年来发病率呈逐渐上升的趋势。肿瘤标志物是指存在于血液、体液和组织中可检测到的与肿瘤发生、发展有关的活性物质，且被广泛的应用于临床诊断、疗效监测、预后判断等。国内外研究发现，肿瘤标志物糖类抗原125（Carbohydrateantigen 125，CA125）血清水平在非霍奇金淋巴瘤患者中明显升高，是非霍奇金淋巴瘤重要的肿瘤标志物，对于患者的诊断、临床分期、疗效判断和预后均有一定的临床意义［2-3］。而其在非霍奇金淋巴瘤的特殊类型PGDLBCL中的研究少有相关报道。本研究通过回顾性54例PG-DLBCL患者血清CA125的水平，分析其与患者临床特征及近期疗效的关系。

1　资料与方法

1.1一般资料

收集2009年1月～2015年12月于武汉大学人民医院住院的PG-DLBCL患者54例，所有病例均经临床、组织病理活检和免疫组织化学、影像学等检查确诊。入选患者均符合Isaacson的诊断标准［4］。按照血清CA125的水平进行分组，分为正常组（CA125≤35U/mL）和升高组（CA125＞35 U/mL）。54例患者中有34例血清CA125≤35 U/mL，20例血清CA125＞35 U/mL。

1.2治疗方法

所有患者均接受了以化疗为基础的综合治疗，接受综合治疗的患者均未发生因不良反应而导致的死亡，且不良反应经对症治疗后均可控制。化疗方案为CHOP［环磷酰胺（CTX）+表柔比星（EPI）+长春新碱（VCR）+泼尼松（prednisone）］或者R-CHOP（利妥昔单抗+CHOP）方案。

1.3观察指标及评价标准

观察B症状、国际预后指数（IPI）、临床分期等指标。B症状：盗汗，不明原因＞38℃的发热持续3 d以上，半年内不明原因的体重降低＞10%。国际预后指标（IPI评分标准）［5］：年龄≥60岁记1分，乳酸脱氢酶（LDH）≥参考值计1分，ECOG评分≥2分记1分，Ann Arbor分期为Ⅲ期或Ⅳ期记1分，结外受累部位＞1个记1分，反之则记为0分。以上5项得分相加总分0～1分为低危，2分为低中危，3分为高中危，4～5分为高危。临床分期采用Ann Arbor分期标准。所有患者均接受CHOP或者R-CHOP方案化疗，按国际非霍奇金淋巴瘤的疗效评定标准［6］评定疗效，内容包括完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stabilization disease，SD）、疾病进展（PD，progression disease）。CR：所有可见病灶完全消失，并至少维持4周以上。PR：肿瘤总量估计减少50%以上，并维持4周以上，有效=PR+CR。本组所有患者每化疗2个周期利用影像学（计算机断层扫描CT和核磁共振MRI）进行1次疗效评价，直至6个周期化疗结束后，共评价3次。

1.4统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1 CA125与临床特征的关系

CA125升高组中男11例，女9例；正常组中男22例，女12例，两组性别占比差异无统计学意义（P＞0.05）。两组B症状、IPI评分、临床分期比较差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。提示了高水平血清CA125患者更易出现B症状，IPI评分及临床分期更高。见表1。

2.2 CA125与近期疗效的关系

正常组中有25例患者使用CHOP方案，9例使用R-CHOP方案；升高组中17例使用CHOP方案，3例使用R-CHOP方案。正常组中近期有效率与CA125升高组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　患者的临床资料［n（%）］

3　讨论

胃肠道黏膜中有丰富的淋巴组织，是结外恶性淋巴瘤的好发部位。原发性胃非霍奇金淋巴瘤［7］占全部非霍奇金淋巴瘤的4%～20%，占结外非霍奇金淋巴瘤的20%～30%，结外非霍奇金淋巴瘤绝大部分为B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤，常见弥漫性大B淋巴瘤和黏膜相关淋巴瘤，常累及胃或回盲部，以胃窦部最多见，其次为胃体中1/3以及胃底，偶有患者可出现全胃浸润，而T细胞来源的非霍奇金淋巴瘤少见。胃弥漫性大B淋巴瘤为中高度恶性肿瘤，呈浸润性生长，是结外恶性淋巴瘤中最常见的一型，预后一般较胃癌好。Zhang等［8］报道了血清LDH和β2-微球蛋白升高，低白蛋白血症，Bcl-2高表达，侵及浆膜层，局部淋巴结转移或邻近器官侵犯等都与胃弥漫性大B淋巴瘤的不良预后有关。

恶性淋巴瘤的确诊主要依据组织病理学，但在临床分期、疾病的进展监测、疗效的判定和预后方面，一些血清肿瘤标志物有一定的实际指导意义。随着现代诊疗技术的不断发展，肿瘤标志物已被广泛地应用于肿瘤的诊断和疗效判断，而近来研究表明肿瘤标志物与肿瘤的临床分期、肿瘤负荷、侵袭能力等相关［9］。CA125是细胞表面一种相对分子质量大于200 kD的糖蛋白抗原，在胚胎发育过程中由体腔上皮细胞表达，出生后消失，但在卵巢癌细胞中又重新出现，是卵巢癌和子宫内膜癌的首选肿瘤标志物，迄今为止广泛地应用于卵巢癌的早期诊断、疗效观察、预后判断、复发及转移监测等。其增高还见于恶性血液病、乳腺癌、前列腺癌及胃肠肿瘤［9］。Cheng等［10］发现，血清CA125与恶性间皮瘤的不良预后有关，且其血清变化可以预测患者的总生存期以及患者对系统性化疗的反应。此外，大量的研究表明，CA125是非霍奇金淋巴瘤重要的肿瘤标志物，在非霍奇金淋巴瘤中分别与肿瘤增殖活性、肿瘤负荷和侵袭倾向、疾病复发有关［11-12］。Wei等［13］研究表明CA125可以作为非霍奇金淋巴瘤的肿瘤标志物，免疫组织化学结果表明其并非直接由淋巴细胞分泌。Sui等［14］发现非霍奇金淋巴瘤患者CA125升高与B症状、浆膜腔积液、IPI及LDH明显相关（P＜0.05），并与病情进展有一定的关系，因此血清CA125的测定对了解非霍奇金淋巴瘤疾病进展、疾病监测、评价预后和治疗反应有很大意义。张浩然等［15］研究显示，Ⅰ～Ⅱ期非霍奇金淋巴瘤患者比Ⅲ～Ⅳ期患者CA125水平低，两组差异有统计学意义，提示非霍奇金淋巴瘤患者的血清CA125水平与临床分期密切相关；患者经2个周期的化疗，治疗后CA125水平较治疗前显著下降，反映患者体内肿瘤负荷降低，提示CA125水平高低与肿瘤负荷大小密切相关，提示CA125可预测淋巴瘤患者的治疗效果。

PG-DLBCL的主要治疗手段包括化疗、放疗和手术治疗等。手术治疗曾是PG-DLBCL治疗的主要手段，由于胃切除后患者生活质量明显下降，随着化疗药物、放疗技术的改进及对淋巴瘤认识的深入，近年来已不再将手术作为治疗PG-DLBCL的一线治疗方法，化疗和放疗综合治疗的疗效已经接近甚至超过传统手术，且不良反应轻［16］。CHOP方案联合利妥昔单抗是目前PG-DLBCL的标准一线方案。CD20抗原［17］几乎在所有的前B细胞和成熟B细胞表面都有表达，它是一种细胞表面非糖基化的疏水磷酸蛋白，95%以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤都表达。利妥昔单抗［18］是一种通过基因工程研制的人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜CD20抗原结合，主要通过抗体依赖的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用两种途径启动CD20阳性的B淋巴瘤细胞溶解的免疫反应。有部分小样本临床数据［19］研究表明，联合使用6～8个周期的利妥昔单抗可以使PG-DLBCL患者生存获益，仍推荐利妥昔单抗联合化疗用于PG-DLBCL，特别是Ⅲ～Ⅳ期的患者，或IPI评分＞1分的患者。Li等［20］分析表明R-CHOP是胃弥漫性大B淋巴瘤的一线治疗手段。崔天祥等［21］比较了R-CHOP方案与CHOP方案治疗早期初治PG-DLBCL的效果，结果表明与CHOP方案比较，R-CHOP方案治疗早期PG-DLBCL能够提高完全缓解率，特别是能够有效延长患者的无进展生存期，且不良反应无明显加重，可以作为早期初治PG-DLBCL的首选治疗方案。本研究中使用利妥昔单抗患者数量少，故没有将其纳入研究。

此外，有学者研究表明血清CA125水平可以用于判断淋巴瘤对化疗的敏感性及近期化疗疗效［22-23］。丛智荣等［24］所做的一项回顾性研究表明，CA125升高患者的化疗有效率明显低于正常者，提示血清CA125水平对评价近期疗效有参考意义；血清CA125升高患者中，化疗有效患者化疗后血清CA125水平较化疗前明显降低，差异有统计学意义，而化疗无效患者血清CA125水平较化疗前无明显变化，表明血清CA125水平与疾病活动变化有关，因此，推测血清CA125变化可判断化疗效果，而动态监测血清CA125可用于指导化疗疗程的调整。杨方方等［25］报道的116例恶性淋巴瘤患者中，初治时血清CA125水平正常组完全缓解率较升高组明显升高，差异有统计学意义；同时观察到复发或进展组患者初治时血清CA125水平较完全缓解组患者初治时血清CA125水平明显升高，差异有统计学意义，说明血清CA125水平可以反映恶性淋巴瘤病情的活动和对治疗的反应。

本研究结果显示不同血清CA125水平患者，PGDLBCL的B症状、IPI指数、临床分期不同，而性别无明显差异。大多数分期晚者血清CA125水平升高；血清CA125升高者更易出现B症状。本研究也显示了正常水平血清CA125患者大部分是 IPI低或者低中危组，高水平血清CA125患者IPI指数多数处于高中危或者高危组。本研究显示血清CA125正常组与升高组近期缓解率无明显差异，这可能与纳入的病例数较少及两组联合使用利妥昔单抗的病例数不同有关。

此外，国内外还有其他研究也表明血清CA125升高与PGL的分期、预后、IPI指数相关。黄红等［26］研究发现，血清CA125在Ⅲ～Ⅳ期中较Ⅰ～Ⅱ期中明显升高，在IPI预后指标中，中高危和高危组较低危和低中危组明显升高。Gutierrez等［27］报道了，在弥漫大B淋巴瘤患者中，CA125升高患者较正常患者有更多的不良预后因素，近期缓解率低，复发率高，生存率低。

综上所述，血清CA125是一种非侵入性和有效的肿瘤标志物，其在肿瘤的诊断和疗效判断中有重要的临床意义。胃弥漫性大B淋巴瘤在临床上较少见，但是其预后较胃癌好，且是具有高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤。本研究结果显示，血清CA125升高的PG-DLBCL患者更易出现B症状，且分期较晚、IPI指数较高。尽管CA125在PG-DLBCL中的研究比较少，但是其在PG-DLBCL分期、疗效监测及不良预后方面有临床应用价值。

［1］Psyrri A，Papageorgiou S，conomopoulos T.Primary extranodal lymphomas of stomach：clinical presentation，diagnostic pitfalls and management［J］.Ann Oncol，2008，19（12）：1992-1999.

［2］陶谦，周宣岩，任更朴.血清乳酸脱氢酶、糖类抗原-125、β2-微球蛋白和肿瘤坏死因子-α联检在非霍奇金淋巴瘤预后中的临床意义［J］.中国实用医刊，2009，36（14）：18-19.

［3］尤学芬，陆伟，陆晓波.恶性淋巴瘤患者血清CEA、SF、β2-MG检测的意义［J］.现代中西医结合杂志，2001，10（10）：972-997．

［4］Isaaxson PG.Gastrointestinal lymphoma Hum Pathol［J］. Hum Pathol，1994，25（10）：1020-1029.

［5］Carbone PP，Kaplan HS，MusshoffK，etal.A predictivemodel for aggressive non-Hodgkin′s lymphoma.The International Non-Hodgkin′s lymphoma Prognostic Factors Project［J］.N Engl JMed，1993，329（14）：987-994.

［6］Lee AY，Connors JM，Klimo P，et al.Late relapse in patients with diffuse largecell lymphoma treated with MACOP-B［J］.JClin Oncol，1997，15（5）：1745-1753．

［7］Ferreri AJ，Montalbán C.Primary diffuse large B-cell lymphoma of the stomach［J］.Crit Rev Onco Hematol，2007，63（1）：65-71.

［8］Zhang ST，Wang L，Yu D，etal.Localized primary gastrointestinal diffuse large B cell lymphoma received a surgical approach：an analysis of prognostic factors and comparison ofstagingsystemsin101 patients from asingle institution［J］. World Journal of Surgical Oncology，2015，13（1）：1-8.

［9］Saldova R，StruweWB，Wynne K，et al.Exploring the Glycosylation of Serum CA125［J］.Int JMol Sci，2013，4（8）：15636-15654.

［10］Cheng X，Gou HF，Liu JY，et al.Clinical significance of serum CA125 in diffuse malignant mesothelioma［J］. Springer Plus，2016，5（1）：1-8.

［11］Lazzarino M，Orlandi E，Klersy C，et al.Serum CA125 is of clinical value in the staging and follow-up of patients with non-Hodgin's with tumor parameters and disease activity［J］.Cancer，1998，82（3）：576-582.

［12］Anuj M，Brian B，Ronald S，et al.Elevated ferritin is associated with relapse after autologous hematopoietic stem cell transplantation for lymphoma［J］.Biol Blood Marrow Transplant，2008，14（11）：1239-1244．

［13］WeiG，Yuping ZW，Bing Y，etal.CA125 expression in patientswith non-Hodgkin's lymphoma［J］.Leukemia&Lymphoma，2006，47（7）：1322-1326.

［14］Sui XL，Li Y，Gao R，et al.The clinical value of serum-CA125in Non-Hodgkin's lymphoma［J］.Chinese Journal of Practical Internal Medicine，2009，29（3）：254-255.

［15］张浩然，翟云芝，楼建军，等.非霍奇金淋巴瘤患者血清β2-微球蛋白和CA125检测的意义［J］.中国当代医药，2014，21（23）：51-53.

［16］郑艳彬，何鸿鸣，杨瑜.56例原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床预后因素分析［J］.癌症进展，2015，13（9）：545-549.

［17］徐卫，李建勇，张智弘，等.R-CHOP方案与CHOP方案治疗初治弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床研究［J］.中华实验血液学杂志，2008，16（4）：933-937.

［18］Mounier N，Briere J，Gisselbrecht C，etal.Rituximab plus CHOP（R-CHOP）overcomes bcl-2-associated resistance to chemotherapy in elderly patientswith diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）［J］.Blood，2003，101（11）：4279-4284.

［19］Hanuka A，Gurdal SO，Ozaydin N，et al.Successful first round results of a Turkish breast cancer screening program withmammography in bahceshir，istanbul［J］.Asian Pac JCancer Prev，2014，15（4）：1693-1697.

［20］LiXY，ShenWN，Cao JN，etal.Treatmentof gastrointestinal diffuse large B celllymphoma in China：a 10-year retrospective study of 114 cases［J］.Annals of Hematology，2012，91（11）：1721-1729.

［21］崔天祥，徐燕梅，金俊余，等.R-CHOP方案与CHOP方案治疗早期初治胃弥漫大B细胞淋巴瘤效果比较［J］.肿瘤研究与临床，2015，27（9）：605-608.

［22］张浩然，翟云芝，楼建军，等.非霍奇金淋巴瘤患者血清β2-微球蛋白和CA125检测的意义［J］.中国当代医药，2014，21（23）：51-53.

［23］张淑红，柳玮华，杨艳，等.人类免疫缺陷病毒感染相关淋巴瘤的临床病理学观察［J］.临床和实验医学杂志，2014，13（5）：355-357.

［24］丛智荣，徐小红，曹永峰，等.血清NSE、CA125、β2-MG测定对非霍奇金淋巴瘤疗效及预后判断的价值［J］.医学理论与实践，2014，27（20）：2672-2673.

［25］杨方方，向琪，王顺清.恶性淋巴瘤血清CA125的表达及临床意义［J］.中国热带医学，2014，14（11）：1314-1339.

［26］黄红，毛琴，全胜麟.4种血清肿瘤标志物在原发性胃淋巴瘤的临床应用研究［J］.重庆医学，2013，42（26）：3117-3119.

［27］Gutierrez A，Martinezserra J，Barcelo B，et al.Prognostic value of serum CA125 levels in diffuse large B-cell lymphoma：potential role of a new sex-and age-adjusted reference value［J］.International Society for Laboratory Hematology，2010，32：582-589.

Clinical significance of serum tumor markers carbohydrate antigen 125 in primary gastric diffuse large B-cell lymphoma

ZHANGGuannan GEWei
Cancer Center，Renmin Hospital ofWuhan University，Hubei Province，Wuhan430060，China

R733.1

A

1673-7210（2016）09（b）-0088-04

2016-06-12本文编辑：任念）

国家自然科学基金资助项目（30970860）。

张冠男（1980.7-），男，武汉大学人民医院2010级生物医学工程专业在读在职硕士研究生；研究方向：肺癌的放射治疗、综合治疗及靶向治疗。

戈伟（1960.5-），男，博士，教授，主任医师；研究方向：肺癌的放射治疗、综合治疗及靶向治疗。