老年急性非淋巴细胞白血病23例临床分析

兰晓曦　孙婉玲惠吴函赵弘首都医科大学宣武医院血液科，北京市100053

老年急性非淋巴细胞白血病23例临床分析

兰晓曦孙婉玲▲惠吴函赵弘
首都医科大学宣武医院血液科，北京市100053

目的探讨老年急性非淋巴细胞白血病的临床特征及合理治疗方案。方法回顾性分析2012年7月～2015年6月首都医科大学宣武医院血液科23例老年急性非淋巴细胞白血病患者的临床资料，按个体情况及治疗意愿分为姑息治疗组（5例）、去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷标准诱导化疗方案（IDA方案）组（5例）、低剂量阿糖胞苷和阿克拉霉素联合粒细胞集落刺激因子诱导化疗方案（CAG预激方案）组（9例）和小剂量化疗方案组（4例），对其生存率及不同治疗组的疗效进行比较。结果23例患者中位生存时间为10个月，姑息治疗组为0.75个月，接受化疗组为16个月。接受化疗组完全缓解率达66.7%，总生存率显著高于姑息治疗组（P＜0.01）。IDA方案组及CAG预激方案组总生存率明显高于小剂量化疗组患者（P=0.021）。结论IDA方案与CAG预激化疗对于老年急性非淋巴细胞白血病患者有较好的治疗效果。

老年；急性非淋巴细胞白血病；完全缓解率；生存期

［Abstract］Objective To investigate the clinical characteristics and reasonable treatment of acute non-lymphocytic leukemia in elderly patients.Methods The efficacy and overall survival of 23 patients who were newly diagnosed acute myelocytic leukemia in Department of Hematology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University from July 2012 to June 2015 and were treated with palliative care（n=5），standard-dose idarubicin combined with cytarabine（IDA）regimen（n=5），combination of low-dose cytarabine，aclarubicin and granulocyte colony-stimulating factor priming（CAG）regimen（n=9），or reduced-dose chemotherapy（n=4），according to the individual condition and the will were analyzed retrospectively.Results The median survival time of 23 patients was 10 months.The median survival time in the group of receiving palliative care and the group of receiving chemotherapy were 0.75 month and 16 months，respectively.The complete remission rate in the group of receiving chemotherapy was 66.7%.Overall survival rate in the the group of receiving chemotherapy was significantly higher compared to which in the group of receiving palliative care（P＜0.01）. The overall survival in the group of receiving CAG regimen and receiving IDA regimen was significant higher compared which in the group of receiving reduced-dose chemotherapy（P=0.021）.Conclusion IDA regimen and CAG regimen has better clinical efficacy for elderly patients with acute non-lymphocytic leukemia.

［Key words］Elderly patients；Acute non-lymphocytic leukemia；Complete remission rate；Overall survival

大约65%的急性非淋巴细胞白血病（AML）患者在诊断时年龄大于60岁［1］，其诊断中位年龄大约为70岁，而且几乎1/3新诊断的AML患者超过75岁［2］，在这些患者年龄组，该疾病对治疗反应较差，在标准诱导化疗后的第1个月内，其死亡率约为15%，预期中位生存不超过1年［3］。国内成人AML（非急性早幼粒细胞白血病）诊疗指南（2011年版）建议60～75岁临床一般情况较好患者行标准剂量诱导化疗或联合粒细胞刺激因子的小剂量诱导化疗，年龄大于75岁患者建议行联合粒细胞刺激因子的小剂量诱导化疗或支持治疗。随着科技和文明的进步、全民医疗保险逐步的实现，我国社会人口老龄化日益明显，因此对于老年急性白血病患者的治疗意义重大。本研究回顾性分析了2012年7月～2015年6月首都医科大学宣武医院（以下简称“我院”）血液科收治的病历完整的23例初治老年AML（非急性早幼粒细胞白血病）患者临床资料。现报道如下：

1　资料与方法

1.1一般资料

23例入组患者年龄均≥60岁，为在我院初次诊断原发或继发AML，全部病例按2008版WHO分型标准符合AML（非急性早幼粒细胞白血病）诊断，依据细胞遗传学风险分层分为低危、中危及高危。23例患者中，有乏力、心悸、纳差等贫血症状患者19例，其中，轻度贫血8例，中度贫血9例，重度贫血2例；发热12例；1例患者表现为皮肤出血点；2例患者有明显骨痛；1例患者伴淋巴结肿大。9例患者无慢性基础疾病。既往病史有高血压12例，2型糖尿病8例，冠心病1例，脑梗死3例，慢性阻塞性肺疾病1例，甲状腺功能减低1例。

1.2疗效标准

疗效标准依据张之南主编《血液病诊断及疗效标准》［4］。

1.3治疗方法

根据患者一般状况、个人及家属意愿，采用不同的治疗方案。姑息治疗组5例，予输血及血小板、抗感染等对症支持治疗。接受化疗组18例，采用以下诱导方案：①去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷标准诱导化疗方案组（IDA方案）：去甲氧柔红霉素8 mg/m2疗程3 d，阿糖胞苷100 mg/m2疗程7 d；②低剂量阿糖胞苷和阿克拉霉素联合粒细胞集落刺激因子诱导化疗方案组（CAG预激方案）：阿克拉霉素10 mg/d疗程10 d或20 mg/d疗程4 d，阿糖胞苷40 mg/d疗程14 d，粒细胞刺激因子150 μg q12h疗程14 d（1例患者联合地西他滨25 mg/d疗程3 d）；③小剂量化疗方案组（减量的HA、MA方案）。所有患者化疗期间予盐酸托烷司琼防治消化道副作用，予补液水化及碳酸氢钠碱化尿液，化疗后骨髓抑制期予积极输注成分血支持，并根据病情需要予抗感染等治疗。IDA方案组诱导完全缓解患者接受蒽环类药物、阿糖胞苷巩固化疗，CAG或D-CAG预激化疗方案诱导完全缓解患者分别接受CAG或D-CAG巩固化疗。

1.4统计学方法

应用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier生存分析和Log-Rank检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1患者临床特征

23例入组患者年龄均≥60岁，其中男12例、女11例，年龄60～81岁，平均（71.00±6.88）岁。其中，有6例患者为骨髓增生异常综合征转化的AML，前驱病程为3～10个月，中位病程为4.5个月；1例患者为骨髓增殖性肿瘤转化的AML，前驱病程为11年。原发AML患者起病至确诊时间为1 d～3个月，中位确诊时间为14 d。

初诊时多有不同程度贫血，轻度贫血患者占52.2%（12/23），中度贫血患者占39.1%（9/23），重度贫血患者占8.7%（2/23）。外周血白细胞计数可降低、正常、增高或显著增高，34.8%（8/23）的患者白细胞低于4×109/L，13.0%（3/23）的患者白细胞超过100×109/L。血小板有不同程度减少，34.8%（8/23）的患者低于50× 109/L。外周血分类中原始细胞比例大于30%者占47.8%（10/23）。初诊时骨髓象呈增生活跃、明显活跃或极度活跃。累及≥3种染色体的复杂异常核型患者2例，染色体异常＜3种的异常核型患者1例，正常核型患者20例，即预后不良高危患者2例，中等预后中危患者21例。基因检测表达NPM1 4例，表达CEBPA 2例。

姑息治疗组共5例患者，小剂量化疗方案组共4例患者，5例患者接受IDA标准诱导化疗，9例患者接受CAG或D-CAG诱导化疗，IDA方案组与预激化疗方案组患者年龄、外周血白细胞计数、骨髓原始细胞比例、继发于骨髓增生异常综合征（MDS）比例、PS评分、危险分层差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　IDA方案组与预激化疗方案组患者临床特征

2.2总体疗效

随诊结束时间为2015年12月31日，中位随诊时间为19.5个月。23例患者中位生存时间为10个月，姑息治疗组为0.75个月，接受化疗组为16个月。姑息治疗组5例患者均死于疾病进展相关的感染及多脏器功能衰竭。接受化疗18例患者中12例达到完全缓解，完全缓解率为66.7%（12/18），其中，第1个疗程诱导化疗达完全缓解者9例，经过2个疗程诱导化疗达完全缓解者3例（1例应用2个疗程减量的HA方案化疗达完全缓解，2例应用2个疗程CAG预激化疗达完全缓解），诱导化疗相关死亡2例，均死于严重感染。1例患者在达到完全缓解后拒绝巩固化疗，于缓解后第6个月复发。规律巩固化疗患者持续完全缓解时间最短为5个月，最长者已大于25个月。接受化疗组患者的总生存率显著优于姑息治疗组（P＜0.01）。见图1。

图1　化疗组与姑息治疗组生存曲线

2.3化疗并发症

接受化疗组18例患者中出现感染8例（44.4%），其中脓毒血症1例，肺部感染3例，肛周感染1例，口腔感染4例；心功能不全2例，呼吸衰竭1例，严重肝功能损害1例。

2.4 AML不同化疗方案的疗效

诱导化疗CAG预激方案及标准IDA方案两组患者总缓解率为78.6%（11/14），小剂量化疗组缓解率为25.0%（1/4），差异无统计学意义（P=0.083）。总生存曲线如图2所示，标准IDA方案诱导化疗及预激方案诱导化疗组患者总生存率明显高于小剂量化疗组患者（P=0.021）。

图2　不同化疗方案患者生存曲线比较

3　讨论

患者年龄被认为是AML预后独立危险因素，随着造血干细胞移植技术及分子靶向治疗的进展，目前中青年AML患者的总生存率有了很大提高，但是老年AML患者的预后仍然非常差［5］，老年AML患者标准化疗的反应率及长期生存率显著低于中青年患者［6］。很多因素被认为与老年患者预后差有关，老年AML患者较中青年患者更多可能有预后不良的生物遗传学改变，其更多可能继发于MDS［7］。同时，患者个体因素也被认为与预后相关，比如相对较差的一般状态［8］和基础疾病［9］。

1个AML标准诱导化疗的临床试验数据回顾性分析显示，年龄大于65岁的患者，ECOG PS 2分或3分，其缓解率随年龄增长显著下降［10］。另一个回顾性研究中，共998例老年AML患者，标准诱导化疗后8周的死亡率，ECOG PS 0～1分者为23%，2分者为40%，3～4分者为72%，1年总生存率分别为35%、25%和7%［11］。也有学者提出一些预后模型用来进行危险分层并判断诱导化疗效果。英国一项2483例老年AML临床研究提出，细胞遗传学结果、年龄、白细胞计数、体能状态评分及AML类型（原发或是继发）与治疗效果相关［12］。德国AML协作组还有一个基于1400例无合并基础疾病的老年AML标准诱导化疗临床试验的预后公式，其变量包括体温、血红蛋白量、血小板计数、LDH水平、年龄、AML类型（原发或是继发）、纤维蛋白原水平、遗传学及分子生物学特征［13］。对于老年AML患者，年龄、PS评分、白细胞计数被报道为总生存率和治疗相关死亡的重要预测因子［14］。

CAG预激化疗方案较之标准诱导化疗方案，化疗药物使用剂量低、毒性小，患者中性粒细胞缺乏时间短［15］。日本一项研究提示，治疗老年AML患者，选择标准诱导化疗方案或者预激化疗方案应该考虑患者年龄、前驱骨髓异常增生情况及外周血白细胞计数，而本研究中两组患者年龄、外周血白细胞计数、骨髓原始细胞比例、继发于MDS比例、PS评分、危险分层均无明显差异，但是本研究因为样本量小存在很多局限性。

众所周知，老年AML的治疗存在多种方法。随着减量的预处理方案的成熟及支持治疗的不断发展，老年AML患者异基因造血干细胞移植较前更广泛开展。澳大利亚布里斯班皇家医院血液科1999年2月～2011年7月间172例老年患者接受了标准诱导化疗，70.3%的患者在1疗程或2疗程诱导化疗后达完全缓解，诱导化疗相关死亡率为14.5%，中位生存期为22个月，3年无病生存率为20.2%，3年总生存率为24%，17例患者（占CR1患者14%）进行了异基因造血干细胞移植，其3年无病生存率及3年总生存率分别为63.5%及77.5%［16］。对于那些不适宜标准化疗的老年患者，可选择的治疗包括去甲基化药物、低剂量阿糖胞苷，同时还会联用一些更新的药物，例如FLT-3抑制剂和抗体-药物结合物［6］。印度一项30例新诊断的不适宜强化治疗的老年AML前瞻性研究中，15例患者接受地西他滨20 mg/m2静脉输注治疗，疗程5 d，每4周1次，15例患者接受阿糖胞苷20 mg/m2皮下注射治疗，疗程10 d，每4周1次，两组患者中位总生存期均为5.5个月［17］。国内解放军第三○三医院血液科报道2011年1月～2014年4月2例老年AML患者，诱导化疗完全缓解后行2～4疗程巩固化疗，后续维持治疗予低剂量阿糖胞苷联合单倍体异基因造血干细胞微移植治疗，每3～6个月1次，随访时间为16～20个月，2例患者均为无病生存状态，治疗过程中未发生任何移植物抗宿主病［18］。

我院血液科接受化疗的18例患者中，完全缓解率达66.7%，总生存率显著高于姑息治疗组，规律巩固化疗患者持续完全缓解时间最短为5个月，最长者已大于25个月，说明标准诱导化疗及预激方案化疗对于老年AML患者仍可行、有效。

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Clinical analysis of 23 cases of elderly patients with acute non-lymp hocytic leukemia

LAN XiaoxiSUN Wanling▲HUI WuhanZHAO Hong
Department of Hematology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing100053，China

R733.71

A

1674-4721（2016）09（a）-0068-04

2016-06-01本文编辑：程铭）