白蛋白结合型紫杉醇单药治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察

魏雅萍　李峻岭

北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院内科，北京　100021

白蛋白结合型紫杉醇单药治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察

魏雅萍李峻岭#

北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院内科，北京100021

目的探讨白蛋白结合型紫杉醇单药治疗老年晚期非小细胞肺癌的耐受性和临床疗效。方法回顾性分析50例接受白蛋白结合型紫杉醇化疗的老年晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床资料，化疗方案为白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m2，静脉滴注，第1天或分为第1天和第8天给药；21d为一个治疗周期，至少完成2个周期后评估疗效。结果50例患者均可评估疗效，客观缓解率（ORR）为22%，疾病控制率（DCR）为78%，白蛋白紫杉醇的疗效与患者既往是否使用过紫杉类药物、病理类型及几线治疗等因素无关，差异无统计学意义（P＞0.05）。中位无进展生存时间（PFS）为4个月，中位总生存时间（OS）为12个月。本研究主要不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐、乏力、周围神经毒性及肝肾功能损害，且多为1～2级不良反应，药物耐受性良好。结论白蛋白结合型紫杉醇单药治疗老年晚期非小细胞肺癌疗效佳，耐受性良好。

晚期非小细胞肺癌；白蛋白结合型紫杉醇；化疗

Oncol Prog，2016，14（4）

肺癌是目前发病率及病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌发生率的80%～85%，多数患者确诊时已为局部晚期或已出现远处转移，5年生存率不足5%［1］。第3代化疗药物的出现，使以铂类为基础的双药联合应用成为晚期NSCLC患者的标准化疗方案，化疗后的中位生存期为1年左右［2-3］。肺癌分子靶向治疗的研发，使其成为晚期NSCLC患者的重要治疗方案，但靶向药物仅对某一亚群患者有效，且药物价格昂贵，多数晚期肺癌患者难以负担，全身化疗仍为主要治疗方法。

紫杉类药物是恶性肿瘤的重要化疗药物，广泛用于各种恶性实体瘤。聚氧乙烯蓖麻油作为紫杉醇的溶剂，可引起严重过敏反应，从而影响紫杉醇临床应用的安全性。白蛋白结合型紫杉醇（Nab-P）是紫杉醇的特殊靶向制剂，以白蛋白为载体，弥补传统溶剂型紫杉醇的不足，用药前不需预处理，不良反应少，患者易耐受，因其应用白蛋白纳米粒载药技术，可提高肿瘤组织中紫杉醇浓度，进而提高疗效［4］。本研究总结了50例白蛋白结合型紫杉醇单药治疗老年晚期NSCLC患者的病例资料，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2011年10月至2014年11月在北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院内科治疗，经组织学或细胞学证实，并有可测量病灶的Ⅲb及Ⅳ期的NSCLC患者；选取年龄≥65岁老年患者；PS评分为0～2分；患者必须从过去任何治疗方法的不良反应中恢复；有良好的骨髓及肝肾功能。符合条件的患者共50例，男性42例，女性8例，年龄65～81岁，70岁及以上的22例，65～69岁的28例；腺癌30例，鳞癌20例；其中有22例患者行EGFR检测，7例敏感突变，15例野生型；12例患者有两种及以上伴随疾病，38例患者有一种或无伴随疾病（伴随疾病主要包括高血压、冠心病、慢性支气管炎、糖尿病、脑梗塞、乙型肝炎等慢性病，且化疗前伴随疾病为药物控制稳定状态）；接受过紫杉类药物化疗的有31例，未接受者19例。本研究为三线及三线以上治疗者36例，三线以下者14例。

1.2方法

将白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m2，于生理盐水100 m l稀释后，静脉滴注30 m in，第1天或分第1和第8天给药；21d为一个治疗周期，每两个周期评估疗效。至少使用两周期，最多用至10个周期。每周期化疗前均进行体格检查、血细胞学及肝肾功能的检查。每两周期化疗后进行1次CT检查。随访采用电话随访及病历调阅，随访截止时间为2015年2月。

1.3评价标准

参照RECIST标准进行疗效评价，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），客观缓解率（ORR）=（CR+PR）例数/可评价病例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数/可评价病例数×100%。不良反应按WHO急性和亚急性毒性分级标准分为0～4级。无进展生存时间（PFS）为化疗开始至疾病进展或死亡的时间，总生存时间（OS）为化疗开始至死亡或末次随访时间。

1.4统计学方法

采用SPSS17.0软件进行统计分析，组间率的比较采用χ2检验，生存分析用Kaplan-Meier法，并进行Log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1短期疗效

50例患者中，无CR患者，PR 11例（22%），SD 28例（56%），PD 11例（22%），ORR 22%，DCR 78%。既往使用过紫杉类药物患者31例，PR 4例（12.9%），SD 18例（58.1%），9例PD（29.0%），ORR 12.9%，DCR 71.0%；既往未使用过紫杉类药物患者19例，PR 7例（36.8%），SD 10例（52.6%），PD 2例（10.5%），ORR 36.8%，DCR89.5%。腺癌30例，PR 8例（26.7%），SD 16例（53.3%），PD 6例（20.0%），ORR 26.7%，DCR 80.0%；鳞癌20例，PR 3例（15.0%），SD 12例（60.0%），PD 5例（25.0%），ORR 15.0%，DCR 75.0%。白蛋白紫杉醇作为三线及三线以上化疗方案的患者共36例，PR 6例（16.7%），SD 21例（58.3%），PD 9例（25.0%），ORR 16.7%，DCR 75.0%；三线以下的共有14例，PR 5例（35.7%），SD 7例（50.0%），PD 2例（14.3%），ORR 35.7%，DCR 85.7%。白蛋白紫杉醇的疗效与患者既往是否使用过紫杉类药物、病理类型及几线治疗等因素无关，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2长期疗效及生存分析

从治疗开始至2015年2月末次随访截止，随访时间2.3～33.3个月，29例死亡，21例存活。中位PFS为4个月，中位OS为12个月。详见图1、图2。腺癌患者中位PFS为4个月，鳞癌患者中位PFS为3.5个月，差异无统计学意义（χ2=0.008，P= 0.929），详见图3。

图2　50例患者的OS曲线

2.3不良反应情况

图3　腺癌和鳞癌患者的PFS比较

单药白蛋白结合型紫杉醇的耐受性较好，主要不良反应为骨髓抑制（粒细胞的减少）、脱发、恶心呕吐、乏力、周围神经毒性及肝肾功能损害。以上不良反应经治疗后均可好转，仅有1例因转氨酶升高明显化疗仅行2个周期。本研究脱发发生率虽较高，但因未对化疗造成影响，故未统计。详见表1。

表1　白蛋白结合型紫杉醇化疗方案的不良反应

3　讨论

晚期NSCLC患者的治疗已经进入个体化阶段，主要包括EGFR敏感突变的TKI治疗和EML-4-ALK易位的克唑替尼治疗，但在实际临床中只有部分患者可进行有效的EGFR及ALK检测和相应的靶向治疗。对于多数晚期肺癌患者，全身化疗仍为主要治疗方法，即使是EGFR敏感突变的患者，全身化疗也是不可或缺的延长患者生存时间的方法。对于老年肺癌患者，常合并多种基础疾病，化疗耐受性差，针对该类患者治疗目的是尽可能地延长生存时间及改善生活质量，化疗方案选择上要个体化。单药化疗治疗老年晚期NCSLC患者优于最佳支持治疗方案［5］。目前，肺癌指南不推荐三线以上治疗选择化疗，现今亦无大规模临床研究显示化疗能使该类人群获益［6］。但随着高效、低毒及使用方便的新型化疗药物的研发，使多线化疗可应用于晚期NSCLC患者中。

白蛋白结合型紫杉醇以白蛋白为载体，避免了传统溶剂型紫杉醇引起的不良反应，提高了安全性，能直达肿瘤微环境发挥作用，且已应用于实体瘤的化疗。研究显示，白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌中的疗效优于溶剂型紫杉醇和多西他赛［7-8］。2005年1月白蛋白结合型紫杉醇被美国食品药品管理局（FDA）批准用于转移性乳腺癌。鉴于白蛋白结合型紫杉醇在晚期乳腺癌化疗中的显著疗效，研究者亦把此药应用于NSCLC的临床治疗中。Socinski等［9］将白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂与传统紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验结果进行对比，结果显示，白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂组ORR为33%，中位PFS为6.3个月；在鳞癌患者中ORR为41%。试验证实了白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂一线治疗NSCLC的ORR高于紫杉醇联合卡铂，提示白蛋白结合型紫杉醇有更好的疗效。2012年FDA批准白蛋白结合型紫杉醇应用于晚期NSCLC的治疗。

目前肺癌指南不推荐三线以上治疗选择化疗，传统化疗药物中推荐用于晚期NSCLC二线化疗的药物有多西他赛、培美曲塞。TAX317试验和TAX320试验中多西他赛75 mg/m2组的中位疾病进展时间（TTP）为12.3周和8.5周［10-11］，JMEI研究中培美曲塞和多西他赛两组的中位TTP均为2.9个月［12］。本研究的对象均为老年患者，中位PFS为4个月，三线及以上化疗的患者36例，其PFS为3.5个月，均略高于以上经典的二线化疗的研究，由此可见，白蛋白结合型紫杉醇单药治疗老年晚期非小细胞肺癌的疗效显著，且对多线化疗后的患者仍有效。Socinski等［9］研究显示白蛋白结合型紫杉醇一线化疗在鳞癌患者中的优势，但在本研究中，对比鳞癌与腺癌的ORR（15.0%与26.7%）和DCR（75.0%与80.0%），差异无统计学意义（P＞0.05），未发现鳞癌的优势，考虑与入组病例较少有关，在多线化疗后白蛋白结合型紫杉醇在鳞癌中是否还存在优势有待进一步观察研究。陈秀等［13］探讨了白蛋白结合型紫杉醇单药多线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，ORR为18.75%，DCR为50%，TTP为2.15个月；对既往使用过紫杉醇类药物化疗的患者，DCR达到了42%。本研究结果与其相似，证实在经过多线化疗后，白蛋白结合型紫杉醇仍然有效，且既往是否接受紫杉醇类药物治疗对白蛋白结合型紫杉醇的疗效无显著影响。

不良反应方面，本研究主要影响患者的不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐、乏力、末梢神经毒性及肝肾功能损害。大多数不良反应为1～2级，其中骨髓抑制发生率较高，3～4级粒细胞减少占26%，3～4级恶心呕吐为2%；3～4级的周围神经不良反应发生率10%。本研究以老年患者为研究人群，由此可见白蛋白结合型紫杉醇耐受性良好。

综上所述，白蛋白结合型紫杉醇具疗效显著、低毒、使用方便等优点，无论是一线、二线甚至三线以上治疗均有很好的疗效和可接受的不良反应，且年老、体弱的患者大多均有较好耐受性。值得广泛应用及进一步推广。但因本研究病例数少，对于鳞癌患者疗效仍有待临床进一步探索。

［1］Ping Y，A llen MS，Aubry MC，et al.Clinical features of 5，628 primary lung cancer patients:experience at Mayo linic from 1997 to 2003［J］.Chest，2005，128（1）:452-462.

［2］Scagliotti GV，Parikh P，Pawel J von，et al.Phase III study comparing cisplatin plus gem citabine w ith cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients w ith advancedstage non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26（21）:3543-3551.

［3］Reck M，Pawel J von，Zatloukal P，et al.Phase III trial of cisplatin plus gem citabine w ith either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer:AVAil［J］.J Clin Oncol，2009，27（8），1227-1234.

［4］Gradishar WJ，Tjulandin S，Davidson N，et al.Phase III trial of nanoparticle album in-bound paclitaxel compared w ith polyethylated castor oil-based paclitaxel in women w ith breast cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23（31）:7794-7803.

［5］Frasci G，Lorusso V，Panzan N，et al.Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine alone in elderly patients w ith advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2000，18（13）:2529-2536.

［6］Sun JM，Lee KW，Kim JH，et al.Efficacy and toxicity of pemetrexed as a third-line treatment for non-small cell lung cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2009，39（1）:27-32.

［7］Desai NP，Trieu V，Hwang LY，et al.Improved effectiveness of nanoparticle album in-bound（nab）paclitaxel versus polysorbatebased docetaxel in multiple xenografts as a function of HER2 and SPARC status［J］.Anticancer Drugs，2008，19（9）:899-909.

［8］Gradishar WJ，Tjulandin S，Davidson N，et al.Phase III trial ofnanoparticle album in-bound paclitaxel compared w ith polyethylated castor oil-based paclitaxel in women w ith breast cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23（31）:7794-7803.

［9］Socinski MA，Bondarenko I，Karaseva NA，et al.Weekly nabpaclitaxel in combination w ith carboplatin versus solvent-basedpaclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients w ith advanced non-small-cell lung cancer:final results of a phase III trial［J］.J Clin Oncol，2012，30（17）: 2055-2062.

［10］Shepherd FA，Dancey J，Ram lau R，et al.Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients w ith non-small-cell lung cancer previously treated w ith platinum-based chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2000，18（10）:2095-2013.

［11］Fossella FV，Devore R，Kerr RN，et al.Random ized phaseⅢtrial of docetaxel versus vinorw lbine or ifosfamide in patients w ith advanced non-small cell lung cancer previously treated w ith platinum-containing chemotherapy regimens.The TAX 320 Non-small Cell Lung Cancer Study Group［J］.J Clin Oncol，2000（18）:2354-2362.

［12］Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients w ith non-small-cell lung cancer previously treated w ith chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2004，22（9）:1589-1597.

［13］陈秀，任胜祥，李雪飞，等.白蛋白紫杉醇治疗多线治疗后晚期非小细胞肺癌的疗效分析［J］.中国肿瘤临床，2012，39（22）:1824-1827.

Clinical observation of nab-paclitaxel monotherapy in elderly advanced nonsmall cell lung cancer

WEI Ya-ping LI Jun-ling#
Department of Oncology，Peking Union Medical College，Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences Internal Medicine，Beijing 100021，China

Objective To investigate the clinical efficacy and adverse effects of nab-paclitaxel monotherapy in elderly advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.Method Clinical profile of 50 elderly patients w ith advanced NSCLC who received nab-paclitaxel monotherapy were retrospectively analyzed.A ll Patients were adm inistered w ith intravenous injection of nab-paclitaxel at 260 mg/m2on day l，or on day 1+day 8，w ith 21 days as a cycle；The clinical efficacy was evaluated after two cycles at least.Result 50 patients were all evaluable.Overall，the objective response rate（ORR）was 22%，the disease control rates（DCR）was 78%.No correlation between the curative effect of nab-paclitaxel and the pathologic types，prior use of paclitaxel-based medication and treatment lines were observed，while there was no statistically significant difference（P＞0.05）.Those patients had a median progression-free survival（PFS）of 4.0 months and a median overall survival（OS）of 12.0 months.For adverse reactions，myelosuppression，nausea，vomiting，fatigue，peripheral neurotoxicity and impaired hepatic/renal functions were commonly observed，and most of which were grade 1 or 2.Conclusion Nab-paclitaxel monotherapy is fairly effective and well tolerated in elderly patients w ith advanced non-small cell lung cancer.

advanced non-small cell lung cancer；nab-paclitaxel；chemotherapy

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.04.17

2016-01-31）

（corresponding author），邮箱：drlijunling@vip.163.com